滤泡性淋巴瘤_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述

是一种恶性B淋巴细胞增殖性疾病
无痛性淋巴结肿大，可伴发热、盗汗、体重减轻等全身症状
病因尚不明确，可能与遗传、环境、生活习惯等因素有关
可采用药物、放疗、造血干细胞移植等治疗

定义
滤泡性淋巴瘤（简称FL）是非霍奇金淋巴瘤中常见类型之一，是惰性B细胞淋巴瘤常见亚型。
本病来源于滤泡中心（生发中心）B淋巴细胞，由中心细胞和中心母细胞形态的细胞组成，通常至少部分呈现滤泡样生长方式。

分类
根据新版的WHO造血与淋巴组织肿瘤分类，滤泡性淋巴瘤可分为以下类型：
原位滤泡性肿瘤，以往称为原位滤泡性淋巴瘤。
十二指肠型滤泡性淋巴瘤，一般预后很好。
伴IRF4基因重排的大B细胞淋巴瘤，常发生咽淋巴环和颈部淋巴结，儿童及年轻人多见。FISH显示有IRF4重排，该类型预后相对较好。
儿童型滤泡性淋巴瘤，是一种主要发生于儿童和年轻人，此类型预后很好，多数患者可以通过单纯手术切除获得治愈，无需放疗或化疗。
原发皮肤的滤泡中心淋巴瘤，较为罕见。

发病情况
本病在西方国家占非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的22％～35％，在国内所占比例略低于西方国家，占NHL患者的8.1％～23.5％。
滤泡性淋巴瘤多发于老年人，中位发病年龄约60岁。
欧美国家的发病率高于我国，近年来我国的发病有上升趋势。

病因
致病原因
目前对于滤泡性淋巴瘤的致病原因还不清楚，虽然已经提出了许多潜在的风险因素，但大多数尚未在独立研究中得到验证。
但本病作为非霍奇金淋巴瘤的类型之一，以下因素可能增加本病的发病风险。
血液系统肿瘤家族史。
石棉、农业杀虫剂、染发剂等职业接触史，增加本病发生风险。
使用免疫功能抑制和自身免疫性疾病患者，发病率增加。
吸烟者，发病率增加。
某些病毒感染，如EB病毒、人疱疹病毒8型（HHV-8）等可能与本病发生有关。

症状
滤泡性淋巴瘤最常见的症状是全身多发的淋巴结肿大，通常不伴有疼痛。但本病是经过病理诊断才能确定的疾病，无法单纯根据症状来判断是否患病。
淋巴结增大
增大的淋巴结可以位于颈部、腋窝、腹股沟等可触及的浅表部位，也可位于纵膈、腹腔、盆腔等体表无法被触及的躯体深在部位。
浅表增大的淋巴结
一般是多个、圆形、质地较韧、边界光滑、可活动，缓慢持续增大的结节，没有明显的触痛。
躯体深部增大的淋巴结
躯体深部增大的淋巴结，体积较小时，一般不伴有症状。
当体积明显增大，挤压了正常器官的空间或影响到功能时，才会出现症状。
如腹腔内淋巴结明显增大，可以出现进食不畅、腹痛、腹胀等症状，盆腔内淋巴结增大，压迫了静脉，导致血液回流受阻，可以出现下肢肿胀、不适感等。

其他症状
伴有明显骨髓受累时，可以出现面色苍白、乏力、食欲下降等贫血症状。
如伴有明显的脾脏增大，可出现左上腹饱满、疼痛不适。
除累及淋巴结外，滤泡性淋巴瘤亦可累及各种淋巴结外的器官和组织，比较常见的是胃肠道，可以出现进食后饱胀感、返酸、腹泻或排便性状改变等症状。
部分患者可出现发热、盗汗和体重明显下降等全身症状。

就医
就医科室
血液科
当出现全身多发的淋巴结肿大，和/或伴有不明原因的发热、盗汗和体重明显下降时，建议前往血液病科就诊。
肿瘤内科
当患者确诊为滤泡性淋巴瘤时，可选择肿瘤内科就医，部分医院设有淋巴瘤专科，也可以选择。

就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
建议就医前穿着宽松衣物，尽量不穿连衣裙、连体裤，不佩戴金属首饰。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有发热、盗汗、体重下降、关节疼痛、乏力、皮肤瘙痒等？
颈部、腋下、腹股沟等部位是否有增大的结节样肿块？是否疼痛？
这些症状多久了？
病史清单
是否有EB病毒、人疱疹病毒8型（HHV-8）等病毒感染史？
家族中是否有人曾患血液系统肿瘤？
是否有吸烟的习惯？
平常工作是否会接触杀虫剂、染发剂、石棉等？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、血液生化、血液免疫、骨髓检查等。
影像学检查：CT、PET-CT、磁共振及超声等。
病理学诊断报告及诊断玻片，必要时提供白片（未进行过诊断染色处理的玻片），以备完善病理诊断需要。

诊断
诊断依据
本病的诊断主要基于包括形态学和免疫组化检查在内的组织病理学检查，必要时参考流式细胞术以及细胞遗传学检查结果。
在治疗前应进行完整的淋巴结切除活检，如果无法进行切除活检，应进行粗针穿刺活检以明确病理诊断。
病史
患者可能有病毒感染史、血液恶性肿瘤家族史及吸烟史等。
临床表现
患者可能有以下临床表现：
无痛性、进行性的淋巴结增大。
不明原因发热、盗汗和体重下降等。
实验室检查
血常规检查
用于检测外周血中白细胞、红细胞及血小板是否存在异常。
无骨髓受侵或骨髓受侵早期，血常规检查可以正常；骨髓受侵明显时，可以出现淋巴细胞和白细胞计数增高；影响到骨髓造血功能时，会出现红细胞和血小板计数下降。
骨髓检查
40%～70%的滤泡性淋巴瘤伴有骨髓受侵。
骨髓的细胞学、骨髓活检和骨髓流式细胞学检测，可以相互补充，更加准确的判断是否存在骨髓累及，以及累及的严重程度。
血液生化指标检测
可以了解患者的血液电解质是否正常、肝肾功能情况等。
血液中乳酸脱氢酶（LDH）和β2-微球蛋白数值高低，通常与肿瘤负荷相关，可作为预后判断指标。
影像学检查
影像学检查的主要目的是评估肿瘤累及的范围及肿瘤负荷大小。
CT
滤泡性淋巴瘤影像学检查方法中，应用最多的是CT。因淋巴瘤可累及全身各处的组织和器官，通常需要做颈、胸、腹、盆腔部位的扫描。
增强CT可以提供更多的影像信息。
超声
对于甲状腺、睾丸等器官，超声检查更具有优势。
磁共振
磁共振检查对发生于软组织、颅内的病变，分辨力更高。
PET-CT检查
PET-CT检查与CT比较，扫描范围更广，且发现病灶的敏感性更强。
病理检查
病理是诊断滤泡性淋巴瘤的最终依据。
滤泡性淋巴瘤的病理诊断，需要结合显微镜下的活检组织的整体结构、细胞形态、免疫组织化学染色、染色体易位鉴定等多种技术手段的综合应用。

分级
滤泡性淋巴瘤按照肿瘤组织中，中心母细胞的数量进行分级。
1级：每一高倍镜视野，0～5个中心母细胞。
2级：每一高倍镜视野，6～15个中心母细胞。
3级：每一高倍镜视野，>15个中心母细胞。其中，仍存在少数中心细胞为3A，中心母细胞成片、中心细胞消失为3B。

分期
目前多采用2014版Lugano分期标准^[2]。
局限期
Ⅰ期
仅侵及单一淋巴结区域（Ⅰ），或侵及单一结外器官不伴有淋巴结受累（ⅠE）。
Ⅱ期
侵及≥2个淋巴结区域，但均在膈肌同侧（Ⅱ），可伴有同侧淋巴结引流区域的局限性结外器官受累（ⅡE）。
Ⅱ期大包块，即Ⅱ期有大包块者，一般是CT、MRI或PET/CT的分期检查方法。
进展期
Ⅲ期
侵及膈肌上下淋巴结区域，或侵及膈上淋巴结+脾受累（ⅢS）。
Ⅳ期
侵及淋巴结引流区域之外的结外器官（Ⅳ）。

鉴别诊断
感染性淋巴结肿大
相似点：细菌、病毒、真菌以及其他少见病原体的感染，均可能导致淋巴结的增大。
不同点：需要通过病理活检才能鉴别。
淋巴结转移性癌
相似点：同样可以表现为淋巴结肿大。
不同点：淋巴结转移性癌的患者一般有原发恶性肿瘤病史。
其他亚型的淋巴瘤
相似点：淋巴瘤的其他亚型，也通常表现为多发的淋巴结肿大。
不同点：需要通过病理诊断，进行鉴别。

治疗
治疗目的：病变局限的早期患者部分可以治愈。病变范围较广泛的晚期患者，通过治疗可以获得长期的带瘤生存。
治疗原则：滤泡性淋巴瘤的治疗需要结合病理分级、分期等情况来分层治疗。
l～3a级一线治疗基本原则
I/Ⅱ期的患者
I期/局限侵犯的Ⅱ期
一般推荐受累部位放疗（ISRT）。
也可以考虑以下治疗方案：
观察。
ISRT+利妥昔单珠单抗或奥妥珠单抗±化疗。
利妥昔单抗或奥妥珠单抗±化疗+ISRT（腹腔大包块或者肠系膜病变的I期患者）。
非局限的Ⅱ期
首选推荐利妥昔单抗或奥妥珠单抗±化疗+ISRT。
次要推荐是观察。
Ⅲ/Ⅳ期的患者
无治疗指征
无治疗指征时，一般推荐等待观察，次要推荐是参加临床试验。
有治疗指征
常见的治疗指征主要包括：
有适合的临床试验；
有任何不适症状，影响正常工作和生活；
终末器官功能受损；
淋巴瘤侵及骨髓继发的血细胞减少症；
巨块型病变（参照GELF标准）；
病情持续或快速进展。
当出现上述治疗指征时，一般推荐是化疗±利妥昔单抗或奥妥珠单抗，次要推荐是参加临床试验，也可进行局部放疗，以缓解局部症状。

l～3a级一线免疫化疗方案
一线治疗
一般推荐
RCHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星+长春新碱+泼尼松。
RCVP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松。
苯达莫司汀+利妥昔单抗。
CHOP方案+奥妥珠单抗。
来那度胺+利妥昔单抗。
CVP方案+奥妥珠单抗。
苯达莫司汀+奥妥珠单抗。
次要推荐
可选择以下方案：
利妥昔单抗单药，适用于低肿瘤负荷的患者。
来那度胺+奥妥珠单抗。
老年或体弱患者的一线治疗
此类患者，一般推荐利妥昔单抗单药，也可以用来那度胺+利妥昔单抗的方案。
一线维持或巩固治疗
一线维持或巩固治疗的方案，主要是利妥昔单抗单药，尤其是对于初诊时表现为高肿瘤负荷的患者。

复发难治及转化的治疗
主要是指复发难治滤泡性淋巴瘤（l～3a级）的二线治疗及转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗。
复发、难治性滤泡性淋巴瘤患者的标准治疗目前尚未完全统一，挽救治疗方案的选择取决于既往方案的疗效、缓解时间、患者年龄、身体状态、复发时的病理类型及治疗目标。
二线治疗
一般推荐方案
一般有以下常用方案，也可参照弥漫性大B细胞淋巴瘤的二线治疗方案。
RCHOP方案。
RCVP方案。
苯达莫司汀+利妥昔单抗（既往使用过苯达莫司汀患者不推荐再使用）。
来那度胺+利妥昔单抗。
参加临床试验。
次要推荐方案
CHOP方案+奥妥珠单抗。
CVP方案+奥妥珠单抗。
苯达莫司汀+奥妥珠单抗（既往使用过苯达莫司汀患者不推荐再使用）。
来那度胺+奥妥珠单抗。
单药方案：奥妥珠单抗、利妥昔单抗、来那度胺。
Copanlisib：该药为PI3K抑制剂，截止到2022年08月26日，尚未在国内上市，接受过二线治疗的复发或难治患者中可选用，具体请严格遵医嘱。
老年或体弱患者的二线治疗
一般推荐单药利妥昔单抗，也可烷化剂单药±利妥昔单抗的方案。
二线巩固和维持治疗
一般推荐单药利妥昔单抗，部分年轻高危多次复发后化疗仍然敏感者，可酌情选用自体造血干细胞移植。
【特别提醒】有效的治疗药物很多，但有些药物可能在国内未上市，因此选用何种药物治疗，以及如何联合不同的药物，需要依据诊疗规范，并结合个体的具体情况。

预后
滤泡性淋巴瘤的预后情况，一般可以用滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）-2评分系统来大致评估。
FLIPI-2评分系统
FLIPI-2是利妥昔单抗时代的预后指数，主要项目包括年龄、血红蛋白水平、β2-微球蛋白、骨髓侵犯、最大淋巴结的最大直径。
评分

分组
每个指征得1分，根据得分，将滤泡性淋巴瘤患者分为低危、中危、高危3个危险组，0～1分为低危组，2分为中危组，3～5分为高危组。

生存率
滤泡性淋巴瘤患者的生存率可以用5年生存率来预估，而且与FLIPI-2密切相关。

【特别提醒】5年生存率是指肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例。5年生存率仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，患者的个人预期生存期受多种因素影响，建议咨询就诊医师。

日常
日常管理
饮食管理
治疗期间需多摄入高热量、高蛋白、高维生素、少油腻、易消化的食物。
尽量少食多餐。避免进食刺激性食物。注意饮食营养均衡。
生活管理
改变不良生活习惯，戒烟限酒，注意休息，避免熬夜及受凉感冒。
治疗期间需注意个人卫生，特别是口腔、皮肤、肛门等部位，养成良好排便习惯，注意饮食卫生，避免胃肠炎。
心理支持
大多数滤泡性淋巴瘤预后良好，无需恐惧。治疗前了解滤泡性淋巴瘤不同的治疗方法，疗效以及不良反应等，有助于减轻焦虑。

病情监测
观察和自检颈部、腋窝、腹股沟等区域的淋巴结是否肿大，出现异常及时就诊。

随诊复查
无论是尚不需治疗的观察随诊访期，还是治疗结束后的定期复查，可以每3～6个月去医院进行一次随诊，进行查体、血常规、血液生化检查，以及必要的影像学检查等。

预防
滤泡性淋巴瘤目前尚没有权威的预防措施，但以下措施可能降低本病的发病率。
早睡早起、多运动，增强机体免疫力。
远离有害物质，避免接触各种射线及放射物质，以及石棉、苯类、氯乙烯、农药杀虫剂、有机溶剂涂料等有害物质。装修选用优质环保的材料。
注意食品卫生，避免霉变食品，少吃腌制、煎炸食物；尽量避免烟酒摄入，避免高糖、高脂饮食，多食水果蔬菜。
有职业高危因素者应做好职业防护。
发现早期症状者应及时就医，避免身体长期处于慢性炎症状态。

参考文献

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