纯合子家族性高胆固醇血症_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述
家族性高胆固醇血症（FH）是一种罕见的常染色体显性遗传代谢病，由于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解代谢关键基因突变引起严重的高胆固醇血症。本病发病率约为1/300000～1/160000，女性略多于男性。患者的临床特点为血液低密度脂蛋白胆固醇水平增高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等处沉积，有早发动脉粥样硬化性心血管疾病的倾向。
病因
由于低密度脂蛋白胆固醇分解代谢的关键基因纯合或杂合突变导致疾病。已知四种基因功能性突变可导致家族性高胆固醇血症，即前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9、LDL受体、LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1）、载脂蛋白B，以LDL受体基因突变最为多见。
症状
最特征的表现为血清低密度脂蛋白胆固醇水平增高、皮肤黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。
1.高脂血症
纯合子患者血清胆固醇浓度通常较正常人高6～8倍（600 mg/dl～1200 mg/dl）。
2.黄色瘤
胆固醇在患者身体多种组织沉着，沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见；在肘部和膝下易形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见。
3.角膜弓
胆固醇在角膜浸润形成角膜弓，在10岁以前即可出现。角膜弓也可见于其他类型的高脂血症。
4.早发动脉粥样硬化
多在10岁左右出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉主干易发生严重的动脉粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，患者常在30岁之前死于心血管疾病。
5.其他
患者常合并反复性的多关节炎和腱鞘炎，主要累及踝关节、膝关节、腕关节和近端指间关节，抗炎药物不能控制。
检查
1.实验室检查
血清胆固醇浓度、血清低密度脂蛋白胆固醇水平高于正常值。
2.影像学检查
（1）超声检查
超声心动图检查常可发现主动脉根部硬化。患者主动脉根部硬化逐渐加重，同时可出现主动脉瓣钙化和（或）左冠状动脉主干狭窄。
（2）冠状动脉造影
15%患者有冠状动脉瘤样扩张，冠状动脉瘤样扩张与血浆低密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关，易发生冠状动脉瘤样性疾病。
3.心电图检查
可能显示冠状动脉缺血的表现，如ST段压低≥0.1V，或ST段水平延长＞0.16秒，T波低平或倒置，QT间期延长等。
4.基因检测
可发现低密度脂蛋白胆固醇分解代谢相关的关键基因致病突变，明确患者的分子诊断。
诊断
未经治疗时，血清LDL-C＞500mg/dl，合并以下情况之一，即可诊断：
1.10岁之前皮肤或肌腱有黄色瘤。
2.父母血清LDL-C升高，符合杂合子家族性高胆固醇血症。
需要注意的是，对于年龄较小的儿童，若未经治疗，LDL-C＜500mg/dl时，也不能排除本病。
鉴别诊断
纯合子家族性高胆固醇血症需与其他导致黄色瘤、高胆固醇血症及早发冠心病的疾病进行鉴别，如谷固醇血症和脑腱黄瘤病等，可通过血清植物固醇谱分析及基因分析鉴别诊断。其他高胆固醇血症合并早发冠心病的疾病可以是多基因、家族性复合性高脂血症，或继发于其他疾病，基因检测可予以诊断和鉴别。
治疗
主要包括饮食控制、药物治疗、脂蛋白血浆清除和手术治疗等方法，目的是降低LDL-C的水平，以减少动脉粥样硬化性心脏病的风险。
1.饮食控制
推荐低饱和脂肪、低胆固醇及有益于心血管的饮食。生长中的儿童每日饮食中中脂肪尽量少于30%，多摄入水果、蔬菜等有益于降低血中胆固醇。
2.药物治疗
当儿童的低密度脂蛋白胆固醇超过160mg/dl（正常<110mg/dl）须小心评估心血管情况，予以药物治疗，如胆汁酸螯合剂及他汀类药物等。
3.LDL血浆清除
对于药物治疗效果不佳的纯合子家族性高胆固醇血症，以及伴有冠心病、对他汀类药物不能耐受或药物无效的杂合子家族性高胆固醇血症，可以选择LDL血浆清除的治疗方法。
4.手术治疗
（1）肝移植
移植正常肝脏组织是治疗纯合子型高胆固醇血症的有效办法。
（2）其他手术
气囊扩张术或冠状动脉搭桥术治疗心血管狭窄，以改善患者心血管情况。
预后
纯合子家族性高胆固醇血症预后不良，要尽早开始饮食及药物治疗，否则患者常于20岁内发动脉粥样硬化性心脏病，30岁左右死亡。
预防
对基因诊断明确的患者，对家族成员进行血脂分析及基因分析，对携带者给予饮食干预、遗传咨询，母亲再次生育时应进行产前诊断，以利于优生优育。