概述
一种发病率较高的先天性男性性别发育异常
主要表现为男性乳房女性化，两侧睾丸小，精子活力差，体内促性腺激素水平升高
与性染色体异常有关
无治愈方法，主要包括雄激素替代治疗及不育治疗
定义
先天性睾丸发育不全综合征是一种发生率较高的性染色体疾病。
是男性不育症常见的遗传学原因，也是男性性发育异常最常见的一种形式。
又称先天性曲细精管发育不全征、克氏综合征。
至少要有一条Y染色体和两条X染色体。一般来说，X染色体越多，智能低下的发生率越高，程度也越严重，男性化障碍程度更明显。
由于睾丸曲细精管进行性玻璃样变，导致高促性腺激素性腺功能减退症。出现睾丸硬小，类无睾症身材，男性乳腺发育，性功能障碍，不育，以及糖脂代谢紊乱，肥胖，骨质疏松，肌力下降，认知受损和精神心理问题等多种临床表现。
分类
典型核型
常见的有47，XXY；48，XXYY或49，XXYY。约占80%。
嵌合体核型
如46，XY或47，XXY、48，XXXY或48，XXYY，约占 15％。
罕见核型
是指多条X染色体，合并1条或多条Y染色体的非整倍性核型，及带有其他结构异常的 X 染色体核型，占5%。
发病情况
发病率在男性新生儿为1/660～1/600，总体人群患病率为0.1%～0.2%。
严重少精症患者中患病率约为5%，无精症患者中患病率达10%～15%，在男性不育患者中患病率为3.1％。
因临床表现轻重不一，仅10%在产前被诊断，26%在儿童期和成人期被诊断，64%因症状不典型终身未确诊。
病因
致病原因
由于生殖细胞在减数分裂或早期受精卵有丝分裂时性染色体不分离所致。
致病可能来自父方（50%）也有可能来自母方（50%）。
高危因素
具有以下情况者出现疾病的发病风险可能会增高。
年龄：双亲的生育年龄的较大。
遗传性因素：父母双方某方存在染色体异常。
环境因素：长期接触放射性物质；或者环境污染、农药污染等
致畸药品：备孕期间服用致畸药物或自身疾病需长期服用致畸药物。
症状
克氏综合征各种染色体核型中均有Ｙ染色体，因此总体表现为男性，但额外Ｘ染色体的基因表达削弱了Ｙ染色体对男性的决定作用。
临床表现多样，严重程度与X染色体数目、雄激素受体基因的CAG重复序列多态性、额外X染色体的亲代来源和嵌合型有关。
相当一部分的克氏综合征患者只有轻微症状，如嵌合体核型者可仅表现为男性乳腺发育和无精子症。
主要症状
新生儿和婴儿期
大多无异常表现。
部分患儿小阴茎，可伴有腭裂、腹股沟疝、尿道下裂、隐睾等先天性畸形。
儿童期
睾丸体积略小，下肢长度不成比例地增加，上部量与下部量比值降低，
认知异常
并非智力水平整体下降，而是有特殊领域缺陷，尤其是语言能力和执行能力。
社交能力受限，易发生心理、情绪异常。
青春期
大部分有第二性征发育，但睾丸不相应增大，多小于4ml，质地偏硬。
身材较高，下肢细长，皮肤细嫩，声音较细，体毛稀疏，肌肉比例减少。
部分患者出现双侧乳腺发育。
智力水平正常或略低。
成人期
青春期症状进一步加重，70%的患者出现性功能障碍（如早泄和勃起功能障碍、射精延迟）、胡须阴毛稀少、无精子症。
肌肉脂肪比例进一步失调，出现肥胖、糖尿病及代谢综合征、骨质疏松。有肌少症及肌力下降等。
并发症
下肢静脉病变
部分患者伴有静脉曲张、静脉淤积性溃疡和血栓栓塞性疾病。
恶性肿瘤
发生乳腺癌、肺癌、非霍奇金淋巴瘤、纵膈恶性非精原细胞瘤和中枢神经系统生殖细胞瘤等恶性肿瘤风险增高。
代谢异常
糖脂代谢异常，出现肥胖、糖尿病甚至代谢综合征。
骨代谢异常，出现骨质疏松、骨折风险增高。
甲状腺功能减退、免疫风湿系统疾病如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等风险增高。
精神心理障碍
患者由于疾病产生的认知异常或产生自卑心理导致社会适应能力的下降；性生活不和谐等压力而出现精神心理疾病。
就医
就医科室
泌尿外科
如发生阴茎小或性欲低下及不育，建议患者应及时就诊。
内分泌科
如发生男性第二性征发育不全，建议患者及时就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医前建议禁欲5～7天。
就医前清洗外阴，注意生殖器卫生。
就医前避免出现对阴毛、腋毛等激光脱毛。
就医建议患者父母陪同。
就医前建议空腹。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
什么时候开始发现该症状？
有无生长发育，有无腋毛、阴毛等出现？
有无出现遗精、射精等？
有无泌尿生殖道感染、睾丸疼痛等情况？
有无认知障碍？读写功能障碍？
勃起功能是否正常？性生活是否正常？
是否出现心理压力过大，容易焦虑？
是否正常生育？
病史清单
是否有影响性功能的药物？如西地那非等？
有无父母近亲结婚？
有无家族遗传性疾病？
母亲生育情况及兄妹健康，生育情况如何？
是否有睾丸外伤病史？
是否有无骨折等外伤史？
是否有父母孕期接触放射性物质病史、化学药品？
是否有长期雌激素、抗雄激素治疗病史？
是否有甲状腺疾病？
是否有隐睾、尿道下裂、隐匿性阴茎等病史？
是否患有精神疾病？
是否患有泌尿系统肿瘤、纵膈肿瘤、乳腺癌等？
是否有全身性疾病，如高血压、心血管疾病、系统性红斑狼、强制性脊柱炎等？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：精液分析、血常规、尿常规、凝血常规、生化常规、血清激素测定、外周血染色体核型等。
影像学检查：B超、X线、CT、MRI等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
雌激素：己烯雌酚、戊酸雌二醇
糖皮质激素：甲泼尼松龙片
抗雄激素治疗：比卡鲁胺片、氟他胺片、注射用亮丙瑞林缓释微球
降糖药物：二甲双胍、格列吡嗪片
诊断
诊断依据
病史
出生史，有无难产史。
出生时窒息抢救史。
隐睾、尿道下裂病史。
青春期不发育或发育迟缓病史。
性功能障碍病史。
不育病史。
肥胖、糖尿病等代谢综合征病史。
甲状腺功能减退、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等免疫病史。
有血栓、冠心病等心血管疾病病史。
有认知功能障碍。
临床表现
症状
表现为睾丸硬小，身材高、皮肤白细、体毛及阴毛、腋毛少、胡须稀疏，男性乳腺发育，性功能障碍，不育。
伴有糖脂代谢紊乱，肥胖，骨质疏松，肌力下降，认知受损和精神心理问题等多种临床表现。
体格检查
医生查体，需要评测以下指标，包括身高、上下部量、指间距、体重，计算体重指数，评定阴毛、外生殖器Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸大小及质地，双侧乳腺发育情况。
其中睾丸的质地和大小是诊断该疾病较为重要的指标。
实验室检查
主要为血常规、尿常规、凝血常规、生化常规、凝血功能、精液分析、血清激素测定等检查。
精液分析
确定有无精子，多为无精症，部分嵌合型可能存在精子，为不育治疗提供方案。
血常规
了解有无贫血、血小板计数情况。
尿常规
了解尿糖、酮体、尿蛋白情况。
生化常规
了解血糖、血脂、肝功能等情况。
凝血常规
了解患者凝血功能及血栓形成风险等情况。
性激素测定
睾酮（T）
约80%的患者浓度水平低于正常，睾丸发育受到严重影响, 使睾酮生成和分泌减少。
卵泡刺激素 (FSH)
FSH水平逐渐增高，对促性腺激素释放激素GnRH兴奋试验反应增强，FSH水平升高先于LH。
黄体生成素（LH）
LH水平逐渐增高，对促性腺激素释放激素GnRH兴奋试验反应增强。
血清雌二醇（E2）
E2增高。
外周血染色体核型分析
外周血淋巴细胞培养染色体检查可明确诊断。
影像学检查
超声检查
阴囊超声可显示盆腔结构测定睾丸准确的容积确定睾丸大小。
乳腺超声可评估是否存在男性乳腺发育，并判断有无肿块或恶变。
心脏超声可评估有无心脏畸形。
深静脉超声可评估是否有深静脉血栓。
X线检查
可显示骨质的密度及有无骨质疏松。
明确有无骨质疏松。
CT及MRI
可清楚显示泌尿生殖有无畸形。
有助于诊断隐睾、真两性畸形等。
睾丸活检
典型病理显示生精小管玻璃样变性，精原细胞消失，睾丸间质Leydig细胞假瘤样增生。
判断有无精子，寻找可能存在的精子，为不育治疗提供治疗方案。
鉴别诊断
低促性腺激素性腺功能减退症
相似点：睾丸小、血清睾酮（T）明显减低。
不同点：黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）水平低；染色体核型正常。
下丘脑-垂体病变引起的男性性腺功能减退
相似点：睾丸小，青春期发育缺乏或终止，缺乏第二性征发育
不同点：LH、FSH、T均低下，头颅检查有异常改变，染色体核型正常。
Kallmann综合征
相似点：睾丸、阴茎偏小，青春期发育缺乏或终止，缺乏第二性征发育。
不同点：身材正常，LH、FSH及T均降低，染色体核型正常性。
46,XX 男性性反转综合征
相似点：睾丸小、血清睾酮（T）明显减低。
不同点：低促性腺激素性腺功能减退症LH、FSH水平低；染色体核型正常。
治疗
治疗目的：促进并维持男性第二性征发育；保留生育功能；治疗男性乳房发育；预防、治疗雄激素缺乏导致的糖脂代谢紊乱、肌少症、骨质疏松及心血管疾病。
治疗原则：早期诊断，早期治疗，改善预后。
一般治疗
制定合理的教育计划，给予专门语言和行为辅导和训练，改善患儿的学习和社会适应能力。
心理干预治疗，积极心理沟通，建立生活的信心，稳定的情绪，增强患者的社会适应能力，改善精神行为学方面的缺陷。
注重生活习惯的改变。
药物治疗
雄激素替代治疗
应于青春期开始时应用。
给药途径：口服、肌肉注射、皮下T埋制剂、T凝聚和经皮贴剂。
常用药物：十一酸睾酮针剂或庚酸睾酮，十一酸睾酮胶丸，环戊丙酸睾酮。
不良反应：肝、肾功能损害，诱发前列腺癌和乳腺癌等风险。
其他药物
雌激素受体拮抗剂
适用于治疗乳腺发育患者。
常用药物：他莫昔芬、托瑞米芬等。
不良反应：胃肠道刺激症状、白细胞减少等
芳香化酶抑制剂
适用于保留生育能力的青少年，增加取精成功率。
常用药物：来曲唑、阿那曲唑等。
不良反应：骨质疏松、血脂代谢异常。
手术治疗
可帮助患者改变不正常的男性体征，如乳房发育、脂肪呈女性化堆积、隐睾等。如采用乳房吸脂术等。
不育治疗
采用辅助生殖技术，部分患者可孕育后代。
通过睾丸显微取精术及睾丸精子获取术等方式获得精子或生精细胞，建议年龄16至35岁之间。取出精子可冷冻技术保存。
再通过采用卵母细胞内单精子注射治疗ICSI方式使得伴侣受孕。
预后
治愈情况
该疾病暂无治愈方法。
多数患者通过治疗后等能够改善患者症状，提高患者的生活质量。
少数患者通过辅助生殖技术可育有后代。
危害性
平均寿命缩短，患者预期寿命较正常人缩短11.5年。
易出现合并症及并发症，如糖尿病、肺部疾病、心血管疾病、甲状腺功能减退、骨质疏松等。
长期需要雄激素维持男性体征和性功能障碍及不育，造成的心理压力，导致患精神分裂症、抑郁、焦虑、自闭、注意力缺陷、犯罪等概率增加。
日常
日常管理
饮食管理
均衡营养。
伴有糖尿病患者，适当低糖饮食。
少食用油炸食品、快餐等。
避免木瓜、咖啡等食物。
戒烟戒酒。
个人生活习惯调整
注意保持个人卫生和会阴部清洁。
适度锻炼，避免剧烈运动。
避免桑拿等高热环境。
心理支持
及时就医，正确认识疾病，积极接受治疗。
疾病导致生理转态的焦虑、自卑等，需要更多的鼓励支持，消除患者顾虑。
随诊复查
治疗期间，需定期复查，以观察病情进展、评估治疗效果，决定是否需调整用药。
合并其他全身性疾病，需定期专科门诊复查。
预防
先天性疾病，疾病本身无法预防。
避免高龄妊娠，产前进行无创筛查。
备孕期间避免接触放射性物质、化学药品等。
可对以下人群进行克氏综合征的筛查，以便早发现早治疗。
生长、发育迟缓或小阴茎、小睾丸。
语言、学习或阅读障碍。
四肢比例失调。
出现长臂和长腿。
少精、无精或不育。
中年起病，伴有高促性腺激素性性腺功能减退症的糖尿病或骨质疏松患者。
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