功效作用
甲磺酸达拉非尼胶囊的有效成分为甲磺酸达拉非尼，其本质为BRAF激酶突变型的抑制剂。BRAF激酶发生突变后可刺激肿瘤细胞生长，而甲磺酸达拉非尼可抑制BRAF激酶的某些突变，对于由BRAF突变所诱发的黑色素瘤具有较好的适应性。
甲磺酸达拉非尼体内外均可抑制多种BRAF V600突变阳性肿瘤细胞的生长[1]。
适应证
在临床上甲磺酸达拉非尼主要适用于：
BRAF V600突变阳性不可切除（肉眼不可见的微小病灶）或转移性黑色素瘤。
BRAF V600突变阳性黑色素瘤的完全切除术后辅助治疗。
BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌，本品联合曲美替尼适用于治疗 BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
该适应证是基于一项 II 期临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。
该适应证的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实甲磺酸达拉非尼胶囊联合曲美替尼片的临床获益[1]。
药物起效时间
甲磺酸达拉非尼经口服吸收，达到血浆峰浓度的时间为给药后2小时。但如果与食物同服可降低药物生物利用度并延长药物起效时间[1]。
药物维持时间
单次口服给药后甲磺酸达拉非尼的终末半衰期为8小时。鉴于抗肿瘤药物治疗的特殊性，通常认为按照推荐的剂量给药，在周期内药物是维持有效的[1]。
药物联用
研究显示甲磺酸达拉非尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤效果好。因大多数黑色素瘤患者常伴有BRAF和MEK等靶点的激活，MEK是BRAF的下游蛋白。甲磺酸达拉非尼为BRAF抑制剂，曲美替尼为MEK抑制剂，联合用药可以延缓耐药、减少不良反应[2-3]。
你可能关注的问题
甲磺酸达拉非尼胶囊上市了吗，什么时候上市的？
甲磺酸达拉非尼胶囊上市了，是在2019年12月上市的。2019年，国家药品监督管理局宣布，甲磺酸达拉非尼胶囊和曲美替尼双靶向联合疗法在中国获批用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤。
甲磺酸达拉非尼胶囊是什么类型的肿瘤药物？
甲磺酸达拉非尼是BRAF激酶突变型的抑制剂，用于治疗转移性黑色素瘤和不能手术的黑色素瘤[1]。
甲磺酸达拉非尼胶囊用药前，是否需要进行BRAF检测？
甲磺酸达拉非尼胶囊联合曲美替尼治疗前，需通过国家药监局批准的检测方法进行BRAF V600突变检测，确认为BRAF V600突变阳性的患者方可接受甲磺酸达拉非尼治疗。
且甲磺酸达拉非尼胶囊必须在有抗肿瘤治疗经验的医疗机构中使用[1]。
用药禁忌
禁用情况
对甲磺酸达拉非尼成分或者辅料过敏者禁用。
慎用情况
重度肾功能损伤患者应慎用。
中度至重度肝损伤患者应慎用。
哺乳期慎用[1]。
特殊人群用药
孕妇：尚无孕妇使用本品的数据。动物研究显示有生殖毒性和胚胎-胎儿发育毒性，包括致畸作用。孕妇不应服用本品，除非对母亲的潜在获益超过对胎儿的潜在风险。如果患者在服用本品时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。
哺乳期妇女：尚未获得人乳中是否存在甲磺酸达拉非尼、甲磺酸达拉非尼是否影响母乳喂养婴儿或影响泌乳等方面的数据。
由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在服用本品联合曲美替尼治疗期间和最后一次服药后16周内(本品单药治疗时为2周)不要进行母乳喂养。
儿童：尚未确定本品在儿童和青少年（<18 岁）中的安全性和有效性，不建议此年龄组使用本品。
老年人：单独用药过程中，老年患者与年轻患者相比，未观察到甲磺酸达拉非尼的有效性和安全性总体差异。而在联合应用曲美替尼治疗转移性黑色素瘤研究中，与年轻患者相比，老年患者外周水肿和厌食的发生率均有增加[1]。
用法用量
剂型规格
胶囊：50mg/粒；75mg/粒[1]
具体用法
用法
甲磺酸达拉非尼胶囊的服用方法为口服，每日两次。
当甲磺酸达拉非尼胶囊联合应用曲美替尼时，应在每天相同时间服用曲美替尼每日一次，服药时间可安排在在早晨或晚上。
联合曲美替尼治疗时，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应停止服药[1]。
用量
甲磺酸达拉非尼胶囊的推荐剂量为每次150mg，每日两次[1]。
药物漏用
甲磺酸达拉非尼的服药间隔约为12小时，每天固定时间服用该药。如果忘记服用1次，想起时距下一次服药时间大于6小时，则应补服。
无需补服：如果忘记服用1次，想起时距下一次服药时间小于6小时，则不需补服[1]。到下次服药时间正常服药即可。
千万不要在下次服药时加量服用。
药物过量
目前关于甲磺酸达拉非尼用药过量的经验十分有限，临床试验期间给予甲磺酸达拉非尼的最大剂量为600mg（300 mg，每日两次）。
由于甲磺酸达拉非尼与血浆蛋白高度结合，血液透析可能无效，因此如果怀疑患者用药过量，应中断甲磺酸达拉非尼并提供支持性治疗和护理[1]。
药物停用
出现非皮肤RAS突变阳性恶性肿瘤（例如结肠癌、肾癌、肝癌等含有RAS突变阳性的恶性肿瘤）应永久停用。
出现症状性充血性心力衰竭的心肌病，LVEF较基线绝对降低>20%，低于正常值下限时，需暂停服用，直至每次心脏收缩时离开心脏的血液百分比改善到正常值下限或较基线绝对降低≤10%，则以相同剂量恢复应用。
对于不能耐受的或严重的皮肤毒性，停用甲磺酸达拉非尼。对于在3周内改善或恢复皮肤毒性的患者，以较低剂量恢复应用甲磺酸达拉非尼。如果3周内皮肤毒性仍未改善，则永久停用。
对于所有4级出血事件（颅主要出血或临床可见出血）以及任何无改善的3级出血事件（临床可见小出血）需永久停药。对于3级出血事件，停用药物，如有改善，则降低一个剂量水平重新开始给药。
出现重度葡萄膜炎（虹膜睫状体炎）或如果眼部治疗对轻度或中度葡萄膜炎无缓解作用，则需停用并按临床指征进行治疗[1]。
不良反应
不良反应的表现
甲磺酸达拉非尼单药治疗不良反应
代谢/内分泌系统：高血糖、低磷血症、低钠血症。
呼吸系统：咳嗽、鼻咽炎。
肌肉骨骼系统：关节痛、背痛、肌痛。
泌尿生殖系统：间质性肾炎。
免疫系统：超敏反应(表现为大疱性皮疹)。
神经系统：头痛。
肝脏：碱性磷酸酶升高。
胃肠道：便秘、胰腺炎。
皮肤：脱发、手足综合征(PPES)、角化过度、皮疹、cuSCC、角化棘皮瘤、基底细胞癌。有嗜中性外分泌腺汗腺炎的个案报道。
眼：葡萄膜炎。
其他：发热、乳头状瘤、寒战、疲劳、非皮肤恶性肿瘤。
与曲美替尼联用时的不良反应
心血管系统：射血分数降低、心肌病。上市后还有静脉血栓栓塞(包括肺栓塞、静脉血栓形成)的报道。
代谢/内分泌系统：高血糖、低磷血症、低钠血症、低白蛋白血症。
呼吸系统：咳嗽、鼻咽炎、呼吸困难、呼吸窘迫。
肌肉骨骼系统：关节痛、肌痛、肌肉骨骼痛、肌肉骨骼性胸痛、横纹肌溶解。
泌尿生殖系统：发热(包括高热)、寒战、疲劳、无力、不适、水肿(包括外周水肿、全身水肿)、非皮肤恶性肿瘤。
免疫系统：结节病。
神经系统：头痛(包括紧张性头痛)、头晕。
肝脏：碱性磷酸酶升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高
胃肠道：呕吐、恶心、便秘、结肠炎、胃肠道穿孔、胰腺炎、腹泻、食欲减退。
血液：中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血、出血(包括咯血、血肿、鼻出血、紫癜、血尿、蛛网膜下腔出血、胃出血、膀胱出血、挫伤、便血、注射部位出血、肺出血、腹膜后出血)、白细胞减少。
皮肤：cuSCC、角化棘皮瘤、基底细胞癌、皮疹(包括全身性皮疹、痒疹、红斑疹、丘疹、水疱疹、斑疹、斑丘疹、毛囊炎、结节疹、脓疱疹)、皮肤干燥、脂膜炎。
眼：葡萄膜炎、视物模糊。
其他：发热(包括高热)、寒战、疲劳、无力、不适、水肿(包括外周水肿、全身水肿)、非皮肤恶性肿瘤。
上市后经验以及临床试验合并数据中的新增药物不良反应
上市后还有急性肾损伤、静脉血栓栓塞(包括肺栓塞、静脉血栓形成)的报道和严重皮肤不良反应[包括药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状(DRESS)、Stevens-Johnson综合征(SJS)]的报道。
不良反应的处理方法
甲磺酸达拉非尼胶囊的不良反应可以通过减量或停药来缓解和改善。
超敏反应：对药物成分或者辅料过敏者需要禁用，若不慎服用出现皮疹（皮疹、斑丘疹、斑状皮疹等）、水肿等过敏反应，症状严重者建议就医治疗，遵医嘱应用西替利嗪及氯雷他定等抗过敏药物进行治疗。
葡萄膜炎（虹膜炎、虹膜睫状体炎）：轻度虹膜炎，则进行眼部治疗并继续应用本品而不进行剂量调整。重度葡萄膜炎（即，虹膜睫状体炎）或如果眼部治疗对轻度或中度葡萄膜炎无缓解作用，则停用甲磺酸达拉非尼给药6周，并按临床指征进行治疗，直至改善至0-1级
发热反应：38.5-40℃之间，暂停给药，直至退热，随后以相同或较低剂量水平恢复给药；发热高于40℃或发热伴寒战、低血压、或肾衰竭，需暂停给药，随后以较低剂量水平恢复给药或永久停药；出现发热反应后可物理降温或应用退热剂，如果体温过高或持续发热，请到医院就诊。
胃肠道系统反应：用药期间应注意调整饮食结构，以易消化、营养丰富的饮食为主；如出现恶心、呕吐等症状可服用保护胃黏膜的药物，便秘者可应用缓泻剂或大剂量灌肠剂。如出现结肠炎、胃肠道穿孔、胰腺炎等症状应立即就医对症治疗。
继发出现皮肤乳头状瘤和乳头状瘤：需要永久停用药物，同时借助手术治疗。手术务求彻底，对其基底及浸润组织周围的正常组织应切除足够的安全界。
关节疼痛：可在医生指导下服药，以减轻副作用引起的疼痛。
出血：注意出血的症状和体征。
对于所有4级出血事件以及任何无改善的3级出血事件，永久停用本品，对于3级出血事件，停用本品，下次应减低一个剂量水平重新开始给药。
注意事项
药物贮存
遮光，密闭，干燥处30°C以下保存。启封后需带干燥剂贮存在原包装中。
请勿打开、压碎或打破甲磺酸达拉非尼胶囊[1]。
药物相互作用
甲磺酸达拉非尼可增加药物代谢酶（CYP3A4、CYP2CS和CYP2B6）的合成，并可能增加转运蛋白的合成，从而导致经这些酶代谢的药物浓度降低，影响镇痛药、抗生素、抗癌剂、抗凝血剂、抗癫痫药、抗精神病药、强心苷类、皮质类固醇、HIV抗病毒药物、催眠药等的转运，要谨慎联用。
甲磺酸达拉非尼是代谢酶CYP2C8和CYP3A4的底物，作为CYP2C8或CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物可能分别增加或降低达拉非尼浓度。若联合应用强效抑制剂（如酮康唑、吉非贝齐、奈法唑酮、克拉霉素、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伊曲康唑、阿扎那韦等），应慎用[1]。
避免本品与CYP2C8或CYP3A4强效诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草(贯叶连翘))合用。
其他
特殊人群的药物服用调整
尚未获得中至重度肝功能损伤患者的临床数据，无法确定剂量调整的潜在需求。但对于轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。
尚未获得重度肾功能损伤患者的临床数据，无法确定剂量调整的潜在需求。但对于轻度或中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整[1]。
参考文献
[1]
甲磺酸达拉非尼胶囊说明书（进口药品注册证号：H20190066、H20190067）.
[2]
曲美替尼片说明书（进口药品注册证号H20190068、H20190069）.
[3]
Latimer NR, Abrams KR, Amonkar MM, , et al. Adjusting for the Confounding Effects of Treatment Switching-The BREAK-3 Trial: dabrafenib Versus Dacarbazine[J]. Oncologist, 2015, 20(7):798-805.
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