恶性胸膜间皮瘤_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述

是一种起源于胸膜、腹膜、心包间皮或间皮细胞的恶性肿瘤
主要表现为气短、胸痛、咳嗽、乏力等
可能与石棉、电离辐射、毛沸石、基因突变BAP1等有关
手术治疗、放疗、全身化疗等综合治疗

定义
间皮瘤是一种来源于胸膜或其他部位（如腹膜、心包和睾丸鞘膜等）的间皮细胞的罕见肿瘤，其中来源于胸膜的称为胸膜间皮瘤，约占所有间皮瘤的81%。
恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）起源于壁层或脏层胸膜的间皮细胞，可位于胸腔的任何部位，且恶性程度较高。

分型
生长方式分类
根据肿瘤的生长方式不同分类。
局限型
局限型胸膜间皮瘤为低度恶性，生长缓慢，相比弥漫型间皮瘤少见。
弥漫型
弥漫型胸膜间皮瘤来源于胸膜间皮细胞，均为高度恶性，临床上较多见。
组织学分类
根据WHO胸膜组织学分类将恶性胸膜间皮瘤分为以下类型^[1]。
上皮型
是恶性胸膜间皮瘤最常见的类型。
瘤细胞为单层立方或扁平上皮细胞，细胞大，胞质多，嗜酸性，核圆大，位于细胞中央。核不规则，呈泡状，有1～2个核仁。
在细胞异型及低分化区，核分裂像多。瘤细胞多排列成乳头状、片状或假腺泡结构。
肉瘤型
组织结构多样性，有的类似纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤或多形性细胞肉瘤。
少数有骨和软骨化生。
混合型（双相型）
由上述两型瘤组织混合存在。
同一切片不同区域，部分瘤细胞呈小片、实体或裂隙管样排列，部分呈肉瘤样结构，两者相互交杂，构成瘤的复杂多样性。

发病情况
2020年全球恶性间皮瘤新发病例数为30870例，占全球新发恶性肿瘤的0.2%，死亡病例数为26278例，占全球恶性肿瘤死亡病例数的0.3%^[2]。
恶性胸膜间皮瘤发病率低，占所有恶性肿瘤的0.3%^[5]。
其中，上皮样占所有类型的60%，肉瘤样占所有类型的20%，混合型占所有类型的20%^[5]。

病因
致病原因
恶性胸膜间皮瘤的具体病因尚不明确，其中局限型胸膜间皮瘤已明确与接触石棉无关。以下因素可能增加弥漫型胸膜间皮瘤的发病率。
石棉
几乎所有种类的石棉纤维都与恶性胸膜间皮瘤的发病机制有关，其中最危险的是接触青石棉，危险性最小的是接触黄石棉。
第一次接触石棉致发病的潜伏期一般为20～40年，恶性胸膜间皮瘤的发病率与接触石棉的时间和严重程度成正比。
有研究显示，非职业性石棉暴露也是恶性胸膜间皮瘤发病的危险因素。
电离辐射
电离辐射也可能导致间皮瘤发生，如弥漫型胸膜间皮瘤是部分接受过斗篷式放射野照射治疗的霍奇金淋巴瘤患者中常罹患的第2原发癌。
毛沸石
毛沸石是一种用于碎石路的矿石，可能与间皮瘤发病有关。
基因突变
基因在MPM发病中起到一定作用，如BRCA1相关蛋白1(BRCA associated protein 1,BAP1）基因是一种家族遗传突变，部分无石棉接触史的患者中存 在BAP1基因突变或其他罕见基因突变。

症状
主要症状
局限性胸膜间皮瘤
一般无临床表现，多在体检时发现。
部分患者可有干咳、胸痛、呼吸困难、发热等表现，还可伴有肥大性肺性骨关节病、杵状指（趾）及低血糖等。
弥漫性胸膜间皮瘤
胸痛
多因肿瘤直接侵犯胸膜胸壁或累及肋间神经引起。
随着疾病发展，胸痛逐渐加重难以忍受，且不因胸腔积液增多而缓解，一般镇痛剂难以缓解。
气短
肿瘤侵犯胸膜，随着病情进展，导致肺脏扩张受限，进而引起气短，患者主观感到空气不足、呼吸费力。
严重时可出现呼吸困难。
咳嗽
由于肿瘤生长，导致患者出现刺激性咳嗽，无痰或少许泡沫痰。
胸腔积液
大多数病人有胸腔积液。
多为血性，也可呈黄色渗出液。
可加重气促、呼吸困难的症状。
全身症状
可有失眠、乏力、食欲不振等。
晚期患者可出现厌食、体重减轻、全身衰竭等症状。

其他症状
当肿瘤侵犯肺或支气管时，可继发少量咯血。
偶尔可见同侧Horner综合征，表现为患侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、同侧胸壁与额部无汗或少汗，感觉异常等。
可有发热、杵状指（趾）。
主要症状有咳嗽、胸痛、气短及消瘦等，亦可有发热、杵状指（趾）及肥大性关节炎。

就医
就医科室
呼吸内科
患者出现气短、胸痛、咳嗽、乏力等症状时，建议及时就医治疗。
胸外科
若确诊为本病，需要进行手术治疗时，建议及时就医治疗。
肿瘤内科
患者被确诊为本病时，可选择肿瘤内科就医，进行内科药物治疗。

就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
患者就诊时，可能需要进行胸部X线或CT检查，请避免穿带扣子的衬衫、有装饰亮片的上衣、带拉链口子的连衣裙等含金属服饰。
记录出现的症状、持续时间等相关信息，以便给医生更多参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有胸痛，是持续性还是间断性？
是否有咳嗽、咳痰？
是否自觉空气不足、呼吸费力？
是否有乏力、消瘦、食欲不振等症状？
有没有缓解或者加重的因素？
病史清单
患者有无石棉接触史？
是从事何种职业？
有无电离辐射史？
有无恶性肿瘤家族史？
有无药物或食物过敏史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
影像学检查：胸部X线、CT。
实验室检查：血常规、便常规、尿常规、生化检查、胸腔积液检查。
其他检查：内镜检查、病理检查。

诊断
诊断依据
病史
患者可能有以下病史。
石棉、毛沸石接触史；
电离辐射史。
临床表现
症状
患者可能气短、胸痛、咳嗽、乏力、体重减轻等症状。
体征
早期通常无异常体征表现。
部分患者有一侧呼吸运动下降、肋间饱满或膨出。
晚期的患者可出现胸膜摩擦音、呼吸音下降、叩诊浊音等。
实验室检查
胸腔积液检查
了解胸腔积液里透明质酸含量、状态、颜色等情况。
穿刺抽液后，若发现胸液呈黄色或血性，黏稠，甚至可拉成条状或堵塞针头。胸液的透明质酸大于8μg/l。提示可能是弥漫型胸膜间皮瘤。
可溶性间皮素相关肽（SMRP)
可辅助诊断弥漫型胸膜间皮瘤，其水平会随着间皮瘤的发展而升高，随着间皮瘤的衰退或切除而减少，故可用于评估监测治疗效果。
乳酸脱氢酶（LDH）
血清LDH可用于患者预后的评估，一般该指标升高，提示患者的预后相对不好。
影像学检查
胸部X线
初步了解胸膜的病变情况。
局限型胸膜间皮瘤表现为孤立的均匀一致的球形阴影，贴近胸膜，边缘清楚，但有轻度分叶，局限于肺的周边或叶间裂内。
如显示弥漫型不规则胸膜增厚和突向胸膜腔内的多发性结节，呈波浪状改变，或肺底部呈大片致密阴影，纵隔向对侧移位，或肺部有石棉沉积症、胸膜钙化，可辅助弥漫型胸膜间皮瘤的诊断。
胸部CT
准确了解肺部、胸膜的病变以及淋巴结转移情况，辅助进行临床分期。
推荐首先采用胸腹部增强CT进行临床分期，尤其对于有碘造影剂禁忌证的患者可选择胸部MRI。
如果表现为半球形或扁平状肿块，边缘清楚，常考虑为局限型胸膜间皮瘤。
如果显示胸膜明显不规则增厚，多发强化结节块影，以及大量胸腔积液，可帮助确诊弥漫型胸膜间皮瘤。
MRI
胸部MRI对于评估胸壁、脊柱、膈肌或血管病变有更高的灵敏度。
PET-CT
PET～CT主要用于手术患者的分期评估，和单纯采用CT相比，PET～CT对Ⅱ期和Ⅲ期恶性胸膜间皮瘤的特异度更高。
另一项研究显示，PET～CT对N1期和T4期MPM的灵敏度较低。
胸腔镜检查
是诊断恶性胸膜间皮瘤的最好手段。
能评估胸膜腔病损状况，直接观察肿瘤的形态、大小、分布及邻近脏器受侵犯情况，并且直接活检。
病理检查
胸膜活检
明确胸膜病变性质。
胸膜活检术通常通过CT、超声引导下经皮穿刺活检进行，所以需提前去除身上的金属或磁性物品。
胸水脱落细胞学检查
明确胸膜病变性质。
穿刺抽胸腔积液后送检，如果发现有上皮样细胞或纤维肉瘤样细胞等，可辅助诊断弥漫型胸膜间皮瘤。
免疫组化
提高诊断准确性和特异度。
患者CK5/6、D2～40、WT～1、Calretinin等出现阳性，甚至几倍升高，可辅助诊断弥漫型胸膜间皮瘤。
分子检测
辅助诊断恶性胸膜间皮瘤。
若患者检测到BAP1、CDKN2A(P16）基因突变，可辅助诊断弥漫型胸膜间皮瘤，也有助于其他良性胸膜病变进行鉴别诊断。

分期
TNM分期
本病一般采用的是美国癌症联合委员会第八版恶性胸膜间皮瘤TNM分期：
T：代表原发肿瘤的范围，主要指肿瘤原发灶的大小及外侵程度。
N：代表区域淋巴结转移的情况，包括转移的个数和区域范围。
M：代表远处转移情况，主要是其他器官也出现了癌细胞。
【特别提醒】TNM后面会附加阿拉伯数字，数字越大，表示越严重。
总体分期
根据不同的TNM分期，最后确定出患者总的总体分期（预后分组），用罗马字母I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期表示。

鉴别诊断
恶性胸膜间皮瘤需要与结核性胸膜炎、其他良性包裹性胸腔积液、肺癌胸膜转移进行鉴别。
结核性胸膜炎
相似点：均可以出现咳嗽、胸痛等症状。
不同点：
结核性胸膜炎是由于结核分枝杆菌感染引起，除了以上症状还有低热、盗汗、乏力等症状。
胸液培养可有抗酸杆菌。
抗结核治疗有效。
其他良性包裹性胸腔积液
相似点：均可以出现咳嗽、胸痛、胸腔积液等症状。
不同点：
其他良性包裹性胸腔积液常有基础疾病，如静脉受阻等，除了以上症状还有基础疾病的症状，如胸闷、皮温升高等。
胸腔积液可呈现透明清亮色或淡红色，胸液细胞学检查可提示无恶性肿瘤细胞。
肺癌胸膜转移
相似点：均可以出现咳嗽、胸痛、胸腔积液等症状。
不同点：
肺癌胸膜转移的原发灶在肺部。
胸液细胞学检查可提示有癌细胞。胸腔积液中的透明质酸小于8μg/l，肺CT可显示肺部有病灶。

治疗
治疗目的：缓解症状，延长生存时间，改善生存质量。
治疗原则：恶性胸膜间皮瘤需根据临床分期决定治疗方案，常用的治疗方式有手术、放疗及化疗等。
一般治疗
有石棉接触史的，立即脱离该环境。
对症治疗，如止咳、止痛、抽除胸水以缓解症状、营养支持等。

手术治疗
外科手术在恶性胸膜间皮瘤中的作用存在争议，但对于Ⅰ～ⅢA期的患者存在手术切除的可能性，可经多学科团队讨论后进行手术治疗评估。ⅢB期～Ⅳ期恶性胸膜间皮瘤，不推荐手术治疗。
恶性胸膜间皮瘤的手术切除方式主要有以下2种。
胸膜切除术或剥脱术，即彻底切除受累胸膜及所有肿瘤组织。
胸膜外全肺切除术，即大范围切除受累胸膜、肺、同侧膈肌和心包。

化学治疗
一线化疗
化疗可用于ⅢB～IV期以及不可切除的Ⅰ～ⅢA期患者。
恶性胸膜间皮瘤的一线治疗方案首选培美曲塞+顺铂或培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗，无法耐受顺铂可以使用卡铂。
二线化疗
对于一线治疗未使用培美曲塞的患者，推荐二线治疗使用。
一线使用含培美曲塞的患者，治疗失败后，仍可再次使用培美曲塞，尤其是对于年轻、体力状况评分良好、一线治疗后无进展生存时间长的患者。
吉西他滨、长春瑞滨可以在无其他方案时应用。

免疫治疗
有研究证实双免疫联合治疗用于一线治疗能够改善不可切除恶性胸膜间皮瘤患者的生存。
恶性胸膜间皮瘤中肉瘤样患者的预后更差，化疗效果差，但可从纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合治疗中获益更多，因此该双免疫联合治疗方案有望成为MPM的标准一线治疗方案，尤其是非上皮样MPM。
帕博利珠单抗、度伐利尤单抗可用于二线免疫治疗。

靶向治疗
目前的研究提示本病无明确驱动基因突变，抑癌基因失活占主导地位，因此尚未有专门针对本病的靶向药物。
美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准全球首个EZH2抑制剂Tazemetostat上市，批准的适应证为不适用于手术切除的转移性或晚期的上皮样肉瘤。
目前已有多项关于Tazemetostat治疗难治性/复发性恶性胸膜间皮瘤的临床试验正在进行中，未来可能会使部分患者受益。
截至2022年10月，该药在国内尚未上市，能否用药请咨询专业肿瘤医生，并严格遵医嘱，切勿自行购药用药。

放射治疗
尽管传统认为恶性胸膜间皮瘤对放射治疗有抵抗，但有研究显示，放疗可以产生积极的治疗效果。
放疗可作为缓解胸部疼痛、减轻支气管或食管阻塞以及与恶性胸膜间皮瘤相关的其他症状（如脑或骨骼转移）的姑息疗法。
胸膜外全肺切除术，辅助放疗可能降低局部复发率，如果患者有良好的体力状态评分、肺功能和肾功能，可进行放疗。
需注意放疗一般不建议单独使用，可作为多学科综合治疗策略的一部分。

其他治疗
溶瘤病毒
溶瘤病毒是一种新型的抗肿瘤治疗策略，尤其对于MPM，由于胸腔注射的可操作性，使溶瘤病毒治疗MPM展现出了应用前景。
研究表明，对于Ⅰ型干扰素纯合缺失的患者，溶瘤病毒治疗效果更好。
肿瘤电场治疗
肿瘤电场治疗通过一个便携式非侵入性设备来进行局部治疗，通过贴在胸部的一次性传感器，产生一种低强度、中频率、2个方向间的交变电场。
其原理是通过低强度、中频交流电场，作用于增殖癌细胞的微管蛋白，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，导致受影响癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。

预后
治愈情况
恶性胸膜间皮瘤初诊时多为晚期，治疗困难，疗效欠佳^[8]。
绝大多数患者的总生存时间约为1年，5年生存率约为10%，治愈病例罕见^[8]。

预后因素
对于弥漫型胸膜间皮瘤来说分期和组织学分型是最重要的预后因素。
分期
恶性胸膜间皮瘤，若能早期筛查确诊，可通过⼿术和放化疗，预后较好。若发现较晚，则预后很差。
组织学分型
组织学分型中肉瘤样型和混合型组织学亚型的结局比上皮型预后差。纯上皮型的预后最佳，尤其是当病变可被完全切除时。
其他因素
其他不良预后特征包括日常体能状态差、患者年龄大于75岁、乳酸脱氢酶（LDH）升高等。

日常
日常管理
饮食管理
饮食以清淡易消化，营养丰富为主。
建议多摄入蛋白质丰富的食物如牛羊肉、鱼肉、鸡蛋、牛奶等，为身体补充足够的能量。
多摄入富含维生素和膳食纤维的食物，如新鲜的蔬菜和水果。
避免吃生冷、油腻、辛辣、刺激性的食物，如炸鸡、奶油、动物内脏等。
鼓励化疗患者多喝水，减少化学药物所导致的毒副作用。
生活管理
戒烟戒酒，避免劳累，规律作息，避免熬夜，保证充足的睡眠。
保持健康的体重，适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。
放疗期间，皮肤忌摩擦、抓挠，保持清洁干燥，洗澡也禁用肥皂、毛巾搓擦。
外出时注意保暖，防止感冒诱发肺部感染。
心理支持
保持良好的情绪和心态，积极面对疾病。
学会向朋友和家人倾诉，避免压力过大，造成心理疾病，必要时可求助心理医生。
家人给予患者充分的陪伴，创造温馨的家庭氛围，安慰患者，帮助其渡过难关。

病情监测
间断性监测患者胸痛程度、性质、范围。
间断性监测患者气促的程度，以及是否出现呼吸困难，呼吸困难是否加重。
对于化疗的患者，家属要注意观察患者呕吐情况，呕吐的量、次数等；要注意观察患者腹泻、排便情况，腹泻的量、次数，大便的颜色等。

随诊复查
随诊的重要性
定期随诊有助于及时发现恶性胸膜间皮瘤的复发和转移。
随诊时间
建议患者积极治疗后，每3～6个月进行复查^[5]。
对于接受化疗的患者，如果有气短、咳嗽、呼吸困难、胸痛的表现，立即进行复查。
复查项目
复查时需要做肿瘤标志物、胸部CT、腹部CT等检查。
注意：具体随诊时间及复查项目根据临床医生的建议执行，以上均供参考。

预防
恶性胸膜间皮瘤的预防可以从其病因出发，主要有以下几点：
避免危险因素
避免错误使用旧建筑物中含石棉的材料。
避免电离辐射。
体检筛查
在石棉厂工作者应定期做胸部X线的筛查，早期预防。
可做BAP1基因筛查，做到早期预防。
胸膜腔填塞治疗后，要定期做胸部X线的筛查，做到早期预防。

参考文献

[1]
Galateau-Salle F, Churg A, et al; World Health Organization Committee for Tumors of the Pleura. The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Pleura: Advances since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2016 Feb;11(2):142-54.

[2]
Sung H, Ferlay J, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[3]
陈孝平，汪建平，赵继宗.外科学[M].9版.北京:人民卫生出版社，2018.

[4]
朱华晨，周剑，杨蓉，等.恶性胸膜间皮瘤CT影像与临床预后的相关性分析.中华医学杂志，2014，94(25):1970～1972.

[5]
林果为，王吉耀，葛均波.实用内科学[M].15版.北京.人民卫生出版社,2017.

[6]
吴肇汉，秦新裕，丁强.实用外科学[M].4版.北京:人民卫生出版社,2017.

[7]
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会.中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南（2021版）[J].中华肿瘤杂志，2021,43(04):383～394.

[8]
Taioli E, Wolf AS, Camacho-Rivera M, Kaufman A, Lee DS, Nicastri D, Rosenzweig K, Flores RM. Determinants of Survival in Malignant Pleural Mesothelioma: A Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Study of 14,228 Patients. PLoS One. 2015 Dec 14;10(12):e0145039.

[9]
朱华晨,周剑,杨蓉,等.恶性胸膜间皮瘤CT影像与临床预后的相关性分析[J].中华医学杂志,2014,94(25):1970～1972.

[10]
Carteni G, Manegold C,Garcia GM,et al.Malignant peritoneal mesothelioma～results from the international expanded access program using pemetrexed alone or in combination with a platinum agent[J].Lung Cancer,2009,64(2):211～218.

[11]
Chekol SS,Sun CC.Malignant mesothelioma of the tunica vaginalis testis:diagnostic studies and differential diagnosis[J].Arch Pathol Lab Med,2012,136(1):113～117.

[12]
FDA approves tazemetostat for advanced epithelioid sarcoma.[2022-10-17].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tazemetostat-advanced-epithelioid-sarcoma.