β-酮硫解酶缺乏症_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述
β-酮硫解酶缺乏症（beta-ketothiolase deficiency，BKD）又称线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症，是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病。患者线粒体内异亮氨酸代谢障碍，肝外酮体分解障碍，急性期出现酮症低血糖、代谢性酸中毒，严重者猝死或残障，经过饮食干预可以有效控制。
病因
由于编码乙酰辅酶A乙酰基转移酶-1的ACAT1基因突变，线粒体内乙酰乙酰辅酶A硫解酶（acetoacetyl-CoA thiolase，T2）的活性降低或丧失，异亮氨酸的分解代谢和肝外酮体利用受阻，产生大量的酮体及有机酸类中间代谢毒物，导致脑、肝、心脏等多脏器损害。
症状
患者个体差异较大，稳定期常见生长发育障碍、喂养困难、营养不良，急性期出现呕吐、腹泻、脱水、昏迷、深大呼吸。新生儿期通过血、尿代谢筛查发现的患者可能无症状。
大部分患者在5个月至2岁之间发生第一次酮症酸中毒，通常由于胃肠炎、发热性疾病（如上呼吸道感染，麻疹，中耳炎等普通疾病）、长时间饥饿、预防接种等应激刺激诱发，导致低血糖脑病、肝病、心肌病，出现呕吐、脱水、呼吸困难、嗜睡，甚至昏迷。
检查
1.尿常规
常有明显酮尿，是β-酮硫解酶缺乏症的一个重要特征。
2.血气分析
pH降低、[HCO3-]降低、阴离子间隙增大等酸中毒表现。
3.生化测定
部分患者可有低血糖，少数患者血糖升高。一些患者血氨升高，肝功能损害。
4.血串联质谱检查
患者血液3-羟基异戊酰肉碱（C5OH）、乙酰肉碱（C2）、3-羟基丁酰肉碱（C4OH）及异戊烯酰肉碱（C5:1）等酰基肉碱增高，游离肉碱常不同程度降低。
5.尿有机酸分析
患者尿2-甲基-3-羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸及3-羟基丁酸升高，急性期明显。
6.基因检测
ACAT1基因检测是确诊的重要方法，亦有助于鉴别诊断。
诊断
对于婴幼儿期酮症酸中毒的患者，应高度警惕，及早进行尿有机酸分析、血氨基酸及酯酰肉碱谱分析、基因检测，患者特征性表现为尿2-甲基3-羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸、乙酰乙酸增高，血液3-羟基异戊酰肉碱、乙酰肉碱增高，游离肉碱降低，ACAT1基因检出纯合或复合杂合突变可获得分析诊断。
鉴别诊断
β-酮硫解酶缺乏症需要与其他导致3-羟基异戊酰肉碱增高的有机酸血症鉴别，如3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、3-羟-3-甲基戊二酸尿症、3-甲基戊烯二酸尿症及多种羧化酶缺乏症，尿有机酸分析及基因检测是可靠的鉴别方法。
治疗
治疗原则为及时纠正酸中毒，高热量饮食，尽可能减少酮症酸中毒和低血糖发作。
1.急性发作期
静脉滴注葡葡糖、电解质溶液及左卡尼汀等，保证充足的液体入量，促进有机酸类代谢毒物的排泄，给予充足的热量供给，减少蛋白质分解，减少酸性物质的产生。同时，根据个体情况给予碳酸氢盐，严重患者需要血液透析或血浆置换。左卡尼汀可与有机酸代谢产物形成酰基肉碱，有利于有机酸的排泄。
2.稳定期治疗
正常进食，少食多餐，避免长时间空腹，避免疲劳，轻微限制蛋白质，以避免摄取过多的异亮氨酸，并需注意避免高脂肪饮食。口服左卡尼汀有助于稳定代谢状况。
预后
首次发作时如能得到及时诊断和合理治疗，多数β-酮硫解酶缺乏症患儿可完全康复，发育正常。如未能及时诊断和治疗，患儿反复发生酸中毒，严重者死亡，幸存者可能遗留严重的神经系统后遗症。因此，及时合理的治疗和长期管理对改善预后十分重要。
预防
1. 新生儿筛查
通过足跟血氨基酸及酰基肉碱谱分析，可在无症状时期发现β-酮硫解酶缺乏症患儿，早期干预，可以有效保护患儿，避免代谢紊乱及脏器损害。
2. 遗传咨询及产前诊断
对患者同胞、父母及其家族成员进行基因分析和遗传咨询，父母再生育时对胎儿进行产前诊断，有利于优生优育。