概述
与甲状腺疾病密切相关的眼部特异性自身免疫性疾病
常表现为眼睑退缩、眼球突出、斜视、复视及视功能异常等
可能与免疫、遗传、环境等因素相关
可采取一般治疗、药物治疗、眼眶放射治疗与手术治疗
定义
大众常说的“甲亢性突眼”规范名称是甲状腺相关眼病。甲状腺相关眼病是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异性自身免疫性疾病[1-2]。
甲状腺相关眼病是弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）最常见的甲状腺外表现。本质上，甲状腺功能异常与甲状腺相关眼病不是因果关系，而是一种疾病（Graves病）的两种表现。
甲状腺相关眼病不仅会发生在甲状腺功能亢进的患者，也可能发生在甲状腺功能正常或甲状腺功能减退的患者中[3]。
发病情况
流行病学数据显示，在成人眼眶疾病中，甲状腺相关眼病在国内外的发病率均位居第一，约占20%。
甲状腺相关眼病是弥漫性毒性甲状腺肿（GD）最常见的甲状腺外表现，其发生率占GD的25%～40%，也可见于2%慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者及少数甲状腺功能减退（甲减）患者和甲状腺功能正常人群。
甲状腺相关眼病的发病与遗传因素相关，欧洲人的发病率高于亚洲人。青中年乃至老年人均可发生，多累及双眼[4]，也见于单眼发病者。
病因
致病原因
甲状腺相关眼病病因尚未完全揭示清楚，可能与免疫因素、遗传因素、环境因素等相关[3]。
免疫因素
目前认为甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病，且与甲状腺内分泌轴（甲状腺、垂体及下丘脑所分泌的内分泌素或其相互作用）的异常密切相关，均具有相似的眼部病变[5]。
现有研究结果表明，疾病状态下，细胞免疫反应可产生不同细胞因子，并辅助体液免疫反应活化，体液免疫反应产生自身抗体攻击眼眶成纤维细胞[2]。
遗传因素
甲状腺相关眼病的发病具有遗传倾向。通过对人白细胞抗原(HLA)的研究表明，甲状腺相关眼病的发生、发展与HLA的遗传多样性密切相关[2]。
具有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、酪氨酸蛋白磷酸酶非受体22、CD25、CD40、TSHR等易感基因位点的人群更易罹患甲状腺相关眼病。这些易感基因具有免疫调节功能。
环境因素
环境中的危险因素可通过氧化应激等途径，增强细胞免疫效应或激活眼部成纤维细胞。
吸烟、高胆固醇血症（尤其高、低密度脂蛋白血症）、甲状腺功能异常（包括血清TRAb异常）、微量元素（尤其硒元素）缺乏、放射性碘治疗、生活应激和压力等皆与甲状腺相关眼部密切相关。
症状
主要症状
眼睑征
上睑退缩和上睑迟落是甲状腺相关眼病最常见的表现。其次为下睑退缩及上睑下垂等。活动期患者可有眼睑的充血和肿胀。
上下睑退缩主要表现为睑裂增大，眼睑闭合不全，瞬目减少，可引起异物感、流泪等不适。
眼球下转时上眼睑不能随之下落（上睑迟落）。
眼球突出
多表现为双侧眼球突出，也可单侧发生。但在甲状腺功能正常者多表现为单侧眼球突出。
眼球突出伴有回纳阻力增加。
严重者因为眼外肌增粗、纤维化、挛缩，造成眼球位置改变，出现斜视，严重者眼球固定在某一眼位而影响美观。
复视和眼球运动受限
眼外肌由于炎症、肿胀和纤维化，失去弹性，向对抗肌方向运动受限，造成眼球运动受限，并出现复视（视物有重影）。
下直肌最多受累，所以眼球向上转动受限最为常见。
累及多条眼外肌时，可出现多方向复视及眼球运动障碍，严重者眼球固定。
结膜改变
患者常出现球结膜充血、水肿。结膜水肿于睡眠后更明显，可突出于睑裂外。
严重者水肿的结膜可以突出于睑裂以外，呈半透明或混浊状，导致睑裂闭合不全而继发角膜病变[6]。
其他症状
伴有甲状腺功能亢进时，常有全身症状，如脉搏加快、烦躁焦虑、食欲增加、消瘦、手部震颤。
伴有甲状腺功能减退时，可有皮肤干燥、记忆力减退、表情淡漠、颜面水肿、心力衰竭等[7]。
并发症
极重度甲状腺相关眼病可出现严重并发症。
暴露性角膜炎、角膜溃疡
眼睑闭合不全、眼球突出，角膜失去眼睑的保护而暴露在空气中，引起干燥、上皮脱落形成暴露性角膜炎。
继发感染形成角膜溃疡，患者有明显的疼痛、畏光、流泪症状。
压迫性视神经病变
由于眼外肌增粗、眶内水肿、眶压增高对视神经压迫所致。患者出现视力下降、视野缺损或有病理性暗点。
眼底可见视盘水肿或苍白，视网膜水肿或渗出，视网膜静脉迂曲、扩张，严重者可导致视神经萎缩、视力丧失[6]。
就医
就医科室
眼科
甲状腺疾病患者出现以下眼部表现时，建议尽快到眼科就医：
眼睑及结膜充血、水肿。
眼睑退缩，眼球突出。
视功能异常，如视力减退、视野缺损。
内分泌科
出现甲状腺肿大、脉搏加快、烦躁焦虑、不明原因体重下降，建议尽快到内分泌科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
及时就医，避免耽误病情。
注意休息，避免长时间过度用眼。
就医时不要戴隐形眼镜，眼部不要化妆。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生的时间、特殊表现等
是否有眼睑退缩、眼球突出？如有，出现多久了？
是否有眼睑肿胀？如有，是一直肿胀还是一天中某段时间肿胀明显？
是否有复视？
是否有眼球运动障碍？
是否有视力下降？
是否有甲状腺肿大？
病史清单
是否患有甲状腺疾病？如有，具体疾病名称是什么？
是否接受过放射性碘治疗？
是否吸烟？
是否有高胆固醇血症（尤其高、低密度脂蛋白血症）？
有血缘关系的亲人中是否有相似表现？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
验光检查
眼底照相
视野检查
视盘光学相干断层扫描
眼眶超声、CT检查或MRI检查
甲状腺功能检查
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
糖皮质激素：泼尼松龙
免疫抑制剂：环孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等
诊断
诊断依据
病史
甲状腺功能异常（包括血清促甲状腺激素受体抗体水平异常）。
高胆固醇血症（尤其高低密度脂蛋白血症）。
放射性碘治疗史。
甲状腺相关眼病家族史。
临床表现
眼部症状
上下睑退缩、睑裂增大、眼睑闭合不全、上睑迟落。
眼球突出、复视和眼球运动受限。
结膜充血、水肿。
全身症状
甲状腺功能亢进者可有烦躁焦虑、消瘦等症状。甲状腺功能减退者可有记忆力减退、表情淡漠、颜面水肿等。
眼科检查
视力
视力检查（矫正视力）是甲状腺相关眼病患者最基本、最重要的一项视功能检查，检查结果间接反应疾病的严重程度。
眼压
判断眼压情况。
甲亢性突眼患者可因眶内压力高、巩膜静脉压升高或继发青光眼导致高眼压。少部分患者伴有原发性青光眼。
非接触眼压是最简单、普及的测压眼压方法，但在甲状腺相关眼病患者中有偏倚，有条件医院可行其他方法矫正。
眼外肌检查
眼球转动检查：可让患者的眼睛向前、上、下、左、右、左上、右上、右下、左下九个方位转动，检查眼球有无转动异常或运动障碍。
眼内结构检查
包括裂隙灯显微镜检查、眼底照相和光学相干断层扫描（OCT）检查等。
裂隙灯可观察眼部充血、结膜水肿、角膜上皮点状缺损、角膜浸润或溃疡等情况。
眼底照相可观察视盘形态及杯盘比有无异常。
光学相干断层扫描可分析患者视神经纤维厚度及视盘形态。
检查时保持良好心态，呼吸平稳，眼部保持平静，不要随便眨眼或转动眼球，听从医生指挥。
眼球突出度检查
临床常用Hertel眼球突出计测量眼球突出度。
测量时，检查者和患者面对面坐，Hertel眼球突出计测量器上切迹处嵌于受检者颞侧眶缘，受检者双眼向前直视。
国人正常眼球突出度值多为12～14mm，正常人两眼突出度相差应小于2mm，否则为异常。
除记录确切的眼球突出度，还应注意是否有体位性眼球突出、搏动感或移位。
视野检查
视神经受压或萎缩时会出现视野缩小或有病理性盲点。
最简单的方法为：医生会将一眼遮盖，伸出自己的手来回摆动，在两人之间从各个方向的外周向中心移动。觉察手指出现的刹那，立即告知医生。
视野仪检查。
影像学检查
眼眶超声检查：能够显示眼眶脂肪回声增强、眼外肌增粗。
眼眶CT检查：可显示眶尖密度增高，多条眼外肌肌腹梭形肥大，而肌腱正常，筛骨纸板受压向筛窦弧形凹陷。眼球突出严重者，视神经受到牵拉失去生理弯曲，呈直线状。
眼眶MRI检查：可显示甲状腺相关眼病患者眼眶内软组织病变以及眶尖拥挤等。
眼眶放射性核素扫描：显示眼部淋巴细胞浸润和成纤维细胞分布情况，可推断病情的活动度及治疗效果。
实验室检查
甲状腺功能检测：包括甲状腺吸碘率增加、血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和血清游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）水平升高、血清促甲状腺素（TSH）水平减低、T3抑制试验及TRH兴奋试验异常等[6]。
诊断标准、分级和分期
诊断标准
以眼睑退缩为首发症状
须合并以下3项体征或检查结果之一，并排除其他原因，即可诊断[2]：
甲状腺功能或甲状腺相关抗体[游离三碘甲状腺原氨酸(FT3）、游离甲状腺素(FT4）、总三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺素、血清促甲状腺激素(TSH）、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)]之一异常。
眼球突出：眼球突出度大于正常值，或双眼突出度差值＞2mm，或进行性眼球突出。
眼外肌受累：眼眶CT或MRI显示不累及肌腱的单条或多条眼外肌中后段规则性增粗。
以甲状腺功能或甲状腺相关抗体异常为首发症状
须合并以下3项体征之一，并排除其他原因，方可诊断：
眼睑退缩。
眼球突出。
眼外肌受累。
分级
根据甲状腺相关眼病的严重程度，通常分为轻度、中重度和极重度3级[2]。
轻度
通常有以下1种或多种表现，轻微影响生活质量，通常无需干预：
眼睑退缩＜2mm。
轻度软组织受累。
眼球突出度在正常值上限+3mm内。
没有或仅有一过性复视。
润滑型滴眼液治疗角膜暴露性症状有效。
中重度
通常有以下2种或多种表现，影响生活质量，需要干预，但不威胁视功能：
眼睑退缩≥2mm。
中度或重度软组织受累。
眼球突出度等于或超过正常值上限+3mm。
间歇性或持续性复视。
极重度
通常有以下1种或2种表现，威胁视功能，需要立即干预：
甲状腺相关眼病视神经病变。
严重暴露性角膜病变。
分期
采用临床活动性评分（CAS）对甲状腺相关眼病患者进行疾病活动性分期。
初诊患者
包括自发性眼球后疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑充血、眼睑水肿、结膜充血、结膜水肿、泪阜肿胀7项内容，每项1分。CAS≥3为活动期，CAS＜3为非活动期。
随访患者
在常规7项内容基础上增加3项内容，即眼球突出度增加2mm或以上、眼球运动减少8°或以上（Goldmann视野计或同视机检查结果）、过去1～3月内视力下降1行或以上（Snellen视力表）。随访CAS（总分10分）≥4为活动期，CAS＜4为非活动期[8-9]。
鉴别诊断
肌炎型炎性假瘤
相似点：均可表现为眼痛，眼睑、结膜充血水肿，眼球运动受限，眼外肌不规则肿大（肌腹及肌腱皆累及）。
不同点：肌炎型炎性假瘤通常急性起病，无甲状腺相关病史或甲状腺功能紊乱。偶有伴发者。
眶内肿瘤
相似点：均可表现为眼球突出。
不同点：甲状腺相关眼病多累及双眼，具有典型的眼睑征，且多数患者伴甲状腺功能异常。眶内肿瘤一般累及单眼，患者无甲状腺功能异常。影像学检查可鉴别。
治疗
治疗目的：避免甲状腺相关眼病进展，保护视功能及角膜，维持双眼单视以及恢复美观。
治疗原则：甲状腺相关眼病的治疗因人而异，要早期发现、及时治疗，定期随访。
一般治疗
戒烟
吸烟可增加甲状腺相关眼病的发病率和病情程度。
所有甲状腺相关眼病患者均应戒烟，包括主动吸烟和被动吸烟。
未发生甲状腺相关眼病的患者也应戒烟。
治疗高胆固醇血症
高胆固醇血症可能是甲状腺相关眼病的危险因素，应用他汀类药物与降低甲状腺相关眼病的发生风险有关[10]。
甲状腺相关眼病患者可以考虑应用他汀类药物控制高胆固醇血症。
保持甲状腺功能正常
甲状腺功能异常与甲状腺相关眼病发病密切相关。
甲状腺相关眼病治疗全程均应监测甲状腺功能，尽可能保持甲状腺功能正常。
伴有甲状腺功能亢进的患者可根据病情采取抗甲状腺药物（如丙硫氧嘧啶）、同位素碘治疗和甲状腺切除术等治疗方法。
伴有甲状腺功能减退的患者可选择左甲状腺激素替代治疗。
补充相关微量元素和维生素
硒
硒元素缺乏是甲状腺相关眼病发病的独立危险因素，甲状腺相关眼病患者硒水平越低，眼病程度越重。应注意控制补硒剂量，长期过量应用有导致脱发、皮肤炎、糖尿病等风险。
维生素D
甲状腺相关眼病患者血清中25羟维生素D水平显著低于GD患者，Graves病患者早期补充维生素D可能预防TAO发生。
局部措施
防止眼疲劳，遇强光需戴墨镜。
睑裂闭合不全者需遵医嘱滴用人工泪液，夜间使用眼润滑凝胶或眼膏。
在等待病情稳定以行斜视手术期间或斜视手术仍残存有复视者，也可临时采用眼罩或棱镜来矫正复视。
药物治疗
糖皮质激素
能够减轻眼睑、泪腺等眼眶周围组织炎性反应，改善眼外肌水肿等症状。
常用的药物有甲泼尼龙，静脉、口服或眶内注射给药方式。所有的治疗选择皆应在专业医生指导下进行。个性化选择治疗方法。
治疗前排除相关禁忌证，治疗中需严密观察可能的并发症。
免疫抑制剂
对于有糖皮质激素禁忌证或激素敏感性欠佳等情况的患者可应用免疫抑制剂，或在激素治疗同时加用免疫抑制剂。
药物包括吗替麦考酚酯、环孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。
不良反应包括骨髓抑制、肝肾损害、胃肠道功能紊乱、感染等。
生物制剂
多项研究证实，替妥木单克隆抗体、利妥昔单克隆抗体和托珠单克隆抗体等生物制剂治疗甲状腺相关眼病有效，可作为中重度活动期的二线治疗方法。
可显著降低中重度活动期的眼球突出度、改善眼球运动和CAS评分，改善复视症状，降低复发率。
使用时应注意潜在的不良反应，在医师的指导下使用。
局部应用肉毒杆菌素A
肉毒杆菌素A局部注射用于矫正眼睑退缩，但需重复注射。也可用于矫正眼外肌痉挛导致的斜视，减轻复视症状。
眼眶放射治疗
对于药物治疗效果不佳或有禁忌证的患者可采用眼眶放射治疗。
适用于早期和活动期的患者，可改善眼部肿胀、眼球运动、轻度和中度眶尖拥挤。
并发症包括职业性白内障(放射性白内障)、视网膜病变及致癌危险等，但发生率极低。少数患者放疗早期可能导致一过性眼外肌水肿，可致病情暂时加重，但多可自行缓解。
手术
手术时机
对于非活动期甲亢性突眼病情稳定至少6个月以上，若眼球突出、斜视或眼睑畸形影响患者外观、视功能或生活质量，可进行眼部相关矫正手术。
当疾病严重威胁患者视力或其他情况时，也应该考虑行紧急手术治疗。
手术方式
眼部手术包括眼眶减压手术、斜视矫正手术、眼睑矫正手术等。
手术顺序的选择取决于不同手术方式对眼部结构的影响，原则上应先行眼眶减压手术，减压术后病情稳定半年以上再行眼外肌手术，最后为眼睑手术。对于严重斜视及眼睑退缩者，也有医生选择同期矫正。
眼眶减压手术可矫正眼球突出，解除视神经的压迫症状。
眼肌矫正手术可矫正眼肌病变导致的复视，但多数情况下需要多次手术。
眼睑矫正手术可矫正眼睑的位置异常包括上睑和下睑退缩、倒睫、睑缘位置异常、上睑下垂等[11-12]。
注意事项
术后要定期复查，及时发现并处理可能出现的并发症。
遵医嘱进行眼睑和眼球的功能锻炼。
预后
治愈情况
甲状腺相关眼病不能自愈。需要尽早治疗。
疾病早期症状较轻，积极治疗后，可改善眼部不适症状。
重度甲亢性眼病患者经手术治疗，可改善外观和视功能，提高生活质量。
危害性
甲状腺相关眼病可反复发作，眶内组织和眼外肌可呈不可逆性增生，导致眼睑退缩、眼球突出，影响外观。还可能引起复视和眼球运动受限，严重影响生活质量。
病情进展还可能累及视神经和角膜，引起视力减退或视野缺损等。严重者可能造成失明。
日常
日常管理
饮食管理
日常低盐饮食，避免饮酒。
避免进食含碘丰富的食物，如含碘盐、海带、紫菜等。
慎食卷心菜、甘蓝等易导致甲状腺肿的食物。
可多摄入硒含量丰富的食物，如猕猴桃、葡萄、鸡蛋等。
生活管理
戒烟。
避免过度用眼，注意劳逸结合。
注意眼部防护，避免强光入眼，避免眼部受伤。
避免剧烈运动，如举重、仰卧起坐等。
心理支持
甲亢性突眼患者通常有甲状腺疾病史，一般病程较长且容易复发，双眼眼球突出影响外观，视功能受损，患者容易产生焦虑、抑郁、悲观心理。
存在情绪不稳定、⼼理压抑等情况时，患者要及时向亲友倾诉，必要时寻求专业人士的帮助。
家属应当给予心理支持，帮助患者树立信心，积极配合治疗。
病情监测
患者平时应注意有无眼睑及结膜充血水肿、眼睑退缩、眼球突出及视功能异常等。
监测治疗后症状和体征是否有变化。
注意治疗过程中可能存在的并发症及不良反应。
随诊复查
无论采取哪种治疗方式，患者应根据医生制订的随诊计划进行复查，以观察病情进展及治疗效果。如症状无明显改善或进一步加重，需要及时就诊。
随诊的时间
接受手术治疗的患者一般复查时间为出院后：1周，1个月，3个月，半年和1年。
轻度或无暴露性角膜病变以及轻中度眼球突出的患者，每3～6个月复查1次。
突然出现视野大面积缺损、视力骤降、复视加重，或明显的眼部刺激症状，均应立即复诊[13]。
随诊时需要做的检查项目
眼部检查包括视力及视野检查，裂隙灯检查，突眼度检查，眼肌功能检查，眼部B超检查等。
甲状腺功能检查：甲状腺吸碘率、血清游离三碘甲状腺原氨酸、血清促甲状腺素、T3抑制试验等。
预防
甲状腺相关眼病病因尚未完全明确，无明确的预防措施。以下措施可以减少该病的发病和复发风险：
严格控制甲状腺功能，使其保持在正常范围内。
积极治疗甲状腺疾病。
保持良好的生活习惯，戒烟戒酒。
减少胆固醇血摄入，适量补充微量元素（尤其硒元素）。
注意对眼部的保护，遇强光时戴防护眼镜。
合理用眼，避免熬夜及过度用眼，注意用眼卫生。
参考文献
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