线粒体病的病因是基因突变造成线粒体氧化磷酸化酶的功能缺陷，导致线粒体功能障碍，降低了氧摄取、呼吸链的电子流以及ATP(三磷酸腺苷)合成，出现无氧代谢增加、氧自由基产生过多和细胞凋亡。线粒体病的遗传缺陷包括线粒体基因的突变和核基因的突变。
1、线粒体DNA突变：线粒体是细胞内提供能量的细胞器，人类线粒体DNA线粒体基因组位于线粒体内，含37个基因，主要编码呼吸链及与能量代谢有关的蛋白。与核DNA相比，线粒体DNA是裸露的DNA，无核蛋白保护，所以可能更易发生突变。线粒体DNA缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢过程必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等不能进入线粒体充分利用和产生足够的ATP(三磷酸腺苷)，导致能量代谢障碍和产生复杂的临床症状。
2、核基因突变：许多核基因编码的线粒体蛋白在胞浆内合成，而后运输进入线粒体。致病性的核基因突变又分为三大类：
（1）呼吸链亚单位的编码基因突变，如目前已发现呼吸链酶复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的编码核基因突变均可导致Leigh综合征。
（2）参与线粒体DNA复制转录的核基因编码蛋白，如与MNGIE相关的TP基因。
（3）与蛋白组装和蛋白功能维持有关的蛋白编码基因的突变，如遗传性痉挛性截瘫和部分Leigh综合征与电子传递链的酶复合体功能缺陷有关。
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