von Hippel-Lindau 综合征_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述
von Hippel-Lindau综合征简称VHL综合征，又称VHL病，希佩尔-林道综合征、林岛综合征，是VHL抑癌基因突变所致常染色体显性遗传病（OMIM 193300）。VHL病患者表现为多器官肿瘤综合征，包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变。文献报道VHL综合征的发病率为1/91000～1/36000，患者60岁时外显率可达90%。
病因
VHL综合征是由VHL基因的突变引起的。VHL基因是一种抑癌基因，其位于染色体3q25-26，编码含有213氨基酸的VHL蛋白。VHL蛋白作为E3泛素连接酶复合体的组成成分，通过泛素化途径参与缺氧诱导因子HIF的降解。VHL基因突变时，VHL蛋白功能丧失，导致HIF不能被正常降解而累积，引起下游分子(如血管内皮生长因子、血小板源性生长因子等)表达升高而导致多肿瘤的发生。
症状
VHL综合征各器官肿瘤的发生风险不同。患者最常见的临床表现是中枢神经系统血管母细胞瘤（60%~80%）、视网膜血管母细胞瘤（25%~60%）、肾细胞癌或肾囊肿（25%~60%）、胰腺肿瘤或胰腺囊肿（35%~70%）、嗜铬细胞瘤（10%~20%）、内耳淋巴囊肿瘤（10%）和生殖系统囊肿等病变。
1.中枢神经系统血管母细胞瘤
中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL综合征最常见的临床表现（60%~80%），也是最常见的死亡原因（67.7%）。平均发病年龄为33岁。该病变好发部位依次是小脑（44%~72%），脊髓（13%~50%）和脑干（10%~25%）等。临床表现主要取决于肿瘤位置和对周围神经组织压迫的程度。主要临床表现为头痛、麻木、眩晕、平衡失调、四肢疼痛或四肢无力等。
2.视网膜血管母细胞瘤
视网膜血管母细胞瘤发病率为（25%~60%），平均发病年龄为25岁，多数表现为双侧多发。肿瘤较小时患者多无临床症状，此时视网膜血管瘤较难被发现。肿瘤继续增大，可能出现眼内出血、视力障碍甚至失明等症状。因此，早期发现、早期治疗对于保护患者视力至关重要。
3.肾细胞癌或肾囊肿
肾细胞癌是VHL综合征患者最重要的临床表现之一（25%~60%），也是患者死亡的第二位原因(27.8%)。肾脏主要表现为双侧多发囊肿或肿瘤。早期通常无特殊症状，多数通过影像学检查发现，晚期可出现血尿、疼痛、腹部包块等。与散发性肾癌相比，VHL综合征相关肾细胞癌的发病年龄早(平均年龄39岁)，病变累及双侧且为多发，病理类型几乎全部为透明细胞癌，肿瘤进展较慢，3cm以下极少发生转移。VHL综合征相关肾囊肿与普通肾囊肿不同，囊壁和囊液中可能有癌细胞，有转变为肾癌的潜在风险，需严密随访。
4.胰腺肿瘤或囊肿
VHL综合征相关胰腺病变包括囊肿、浆液性囊腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。胰腺肿瘤或囊肿的发病率为（35%~70%），平均发病年龄36岁。若胰腺囊肿或肿瘤堵塞胰管，患者可出现腹泻、便秘、脂肪泻或其他消化道并发症。若胰腺病变导致胰岛素输送受阻，患者可能出现血糖升高或糖尿病。
5.嗜铬细胞瘤
嗜铬细胞瘤的发病率为10%~20%，平均发病年龄为34岁，90%以上发生在肾上腺，其余可发生在颈动脉窦、迷走神经和腹主动脉旁。发生在肾上腺的嗜铬细胞瘤，可表现为单侧多发，也可为双侧多发，累及双侧肾上腺的概率约为44%。血压升高是患者最常见的临床表现，其他症状包括头痛、心律失常、心悸、焦虑、恐惧和濒死感等。
6.内淋巴囊肿瘤
内淋巴囊肿瘤的发病率为10%，常见病变部位是内淋巴囊或颞骨岩部，国外报道的平均发病年龄为22~40岁，目前尚无国内患者发病数据。患者常见临床表现有耳鸣、眩晕、听力减退、耳胀感或颊部感觉减退等。内淋巴囊肿瘤造成的听力下降一旦发生便很难恢复，因此早期发现有助于手术切除，对患者听力的保护十分重要。临床应与梅尼埃病鉴别。
7.生殖系统病变
男性VHL综合征患者多表现为附睾囊腺瘤，可累及单侧或双侧，发病率为25%~60%，平均发病年龄约24岁，一般不影响患者的生育功能。女性VHL综合征患者也可发生生殖系统囊腺瘤，最常见的部位为子宫阔韧带，一般不引起症状，少数情况下可能引起腹痛。
检查
1.影像学检查
超声、CT、磁共振成像（MRI）等影像学检查可以发现肿瘤，了解其位置、大小等，CT可评估有无远处转移，MRI可更清晰地显示肿瘤与周围组织的关系，为诊断和治疗提供参考。
2.眼底检查
眼底检查可观察视网膜有无水肿、新生血管及肿瘤等。
3.基因检测
基因检测是确诊VHL综合征的金标准，若患者存在VHL基因致病性突变即可确诊。
诊断
（一）临床诊断标准
VHL综合征临床诊断要点包括：血管母细胞瘤（中枢神经系统或视网膜）、肾癌、嗜铬细胞瘤、胰腺多发囊肿或神经内分泌瘤及内淋巴囊肿瘤。若疑似患者符合以下条件可临床诊断为VHL综合征：
有明确家族史，存在以上肿瘤之一即可诊断；无家族史，患者出现至少两个血管母细胞瘤或一个血管母细胞瘤，加上上述肿瘤之一即可诊断。
（二）基因诊断标准
目前认为基因诊断是确诊VHL综合征的金标准，若患者存在VHL基因致病性突变时即可确诊。我国VHL综合征患者约20%为大片段缺失，且存在嵌合体现象，基因检测时应予考虑。
治疗
VHL综合征为遗传病，目前尚无治愈的方法。各器官肿瘤的处理方式也不尽相同，治疗应综合考虑患者全身肿瘤发病情况。
（一） 中枢神经系统血管母细胞瘤
中枢神经系统血管母细胞瘤的治疗策略应考虑肿瘤的位置、大小、有无临床症状、患者一般状态及既往治疗史。目前比较一致的观点是治疗引起临床症状的肿瘤，而对于无症状肿瘤尚存在争议。手术是肿瘤治疗的首选方案，其目的是切除肿瘤。
（二） 视网膜血管瘤
治疗视网膜血管母细胞瘤的方法包括电疗、氙气、激光和冰冻凝固，成功率取决于病变位置、大小和数量。激光光凝疗法或冷冻治疗是首选方案，适用于瘤体直径不超过1.5mm的血管瘤。
（三） 肾肿瘤
由于VHL综合征相关肾肿瘤具有双侧多发且不断新生的特点，治疗原则与散发性肾癌有较大不同，应以最少的手术次数获得最大肾功能保护及肿瘤特异性生存时间。目前VHL综合征相关肾癌的治疗方式包括主动监测、保留肾单位治疗、根治性治疗和药物治疗。治疗关键取决于最佳干预时机：一方面需要及时干预，避免肿瘤转移；另一方面需要尽可能延长患者的治疗间隔。
（四） 胰腺肿瘤
不同类型的胰腺肿瘤临床处理方式不同。大量证据表明，胰腺囊肿和浆液性囊腺瘤无恶性倾向，一般不需要手术干预。胰腺神经内分泌肿瘤具有潜在的转移风险，应根据肿瘤大小，生长快慢和基因突变类型决定处理方式。
（五） 其他肿瘤
VHL综合征相关嗜铬细胞瘤可累及双侧，腹腔镜肾上腺部分切除术是首选治疗方式，术前需要充分内科准备。手术指征包括：功能异常的肿瘤、影像学检查间碘苯甲胍摄取或肿瘤直径＞3.5cm。
VHL综合征相关内淋巴囊肿瘤，手术对于保护患者听力具有一定效果，是可选的治疗方案。手术时机的把握需要考虑：肿瘤的生长速度、术前听力水平、前庭症状的严重程度、手术导致听力下降和面神经损伤的可能性及双侧肿瘤的可能。
VHL综合征相关生殖系统病变，多采取期待治疗，可通过B超定期监测肿瘤大小。
预后
VHL综合征为预后较差的一种遗传性肿瘤综合征，国外报道男性中位生存期67岁，女性60岁。我国VHL综合征大样本研究数据显示，中国男性患者中位生存以及基因突变类型。首发年龄早、明确的家族史及VHL基因非错义突变的患者预后更差。
预防
VHL综合征呈常染色体显性遗传，患者可通过遗传咨询、产前诊断等预防VHL基因突变携带者的出生。