先天性肝内胆管发育不良综合征_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述
先天性肝内胆管发育不良综合征又称动脉-肝脏发育不良综合征、Alagille综合征，是以肝内胆管发育不良、慢性肝内胆汁淤积、周围性肺动脉狭窄等心血管异常、特异性面容及蝶形脊椎为特征的一组遗传性疾病。男女均可发病，发病年龄自出生后数日到20岁不等，约半数于3个月内发病。国外报道发病率约为1/70000。
病因
先天性内胆管发育不良综合征是一种常染色体显性遗传病，约95%源于位于20p12的JAGl基因突变。截止目前已发现超过240种引发先天性肝内胆管发育不良综合征的JAGl基因突变。另外发现有两种位于染色体1p11-p13的Notch2基因突变与先天性肝内胆管发育不良综合征有关。
症状
临床表现多变，甚至在同一个家系内部的表现也各不相同，轻者症状轻微甚至无症状，重者则具有极其典型的临床表现，伴严重并发症，以致需要进行肝移植，这与本病基因突变的形式不同有关。病变可累及肝、心脏、骨骼、眼等多个器官，出现相应症状。
1.肝脏发育不良
常表现为不同程度的胆汁淤积，引起胆汁淤积性慢性肝病。绝大多数患者因胆汁淤积的症状就诊。黄疸是胆汁淤积的主要表现之一，多发生在婴儿早期，出生后3个月内发生轻度黄疸，为梗阻性黄疸。还可有皮肤瘙痒，这也是本征的突出表现，伴肝脾大、乏力、消瘦、肝掌、出血等，晚期可出现脾功能亢进及肝衰竭。
2.心血管畸形
心脏杂音是先天性肝内胆管发育不良综合征第二常见的主要体征。80%以上伴先天性心血管异常，以肺动脉发育不全和狭窄最常见，其余为动脉导管未闭，房间隔或室间隔缺损、法洛四联症、永存动脉干，肾动脉、冠状动脉和左锁骨下动脉狭窄等，可通过心脏听诊发现特征性的心脏杂音。
3.骨骼畸形
骨骼畸形主要表现为脊椎异常，颈椎和胸椎均可受累，以下胸椎多见，表现为椎弓发育缺陷，致一个或多个椎体分裂呈蝶形，称蝶状椎骨。还可出现指（趾）骨缩短、远端尺骨和桡骨缩短、毗连椎骨融合、第12肋骨缺如、锥体中央透亮等异常。此外，患者可发生严重代谢性骨病、骨质疏松症等，易出现病理性骨折。
4.眼部改变
角膜后胚胎环是最具特征性的眼部改变。角膜后胚胎环即凸出中心位的Schwalbes环，常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处，可见于多数患者，但少数正常人也可有此表现，因此单独出现此表现对诊断帮助不大，只有同时存在其他异常才有意义。
5.特殊面容
前额突出，鼻梁稍平，眼距略宽，双眼下陷，颌小突出，耳郭畸形等。特殊面容可能早在婴儿期已存在，多有前额突出和耳发育不良，随年龄增长，其他特殊面容逐渐突出。在成人，前额突出不太明显，但下颌突出更明显。
6.其他
还可有生长发育迟缓、下肢无力、腱反射减弱或消失等症状或体征。
检查
1.肝功能检查
肝功能检查可见胆红素升高，胆酸及碱性磷酸酶明显升高，谷丙转氨酶正常，血清胆固醇可高达50.8mmol/L。
2.组织病理学检查
肝组织病理学检查可见大多数门管区无胆管，有时可见发育不良的胆管，多无明显管腔，伴有明显的淤胆现象和门管区轻度纤维化。
3.X线检查
X线检查可发现蝶状椎骨等骨骼畸形。
4.超声心动图
超声心动图可观察心脏及部分大血管，了解有无心血管畸形，明确心血管畸形的类型。
5.基因检测
基因检测可发现JAGl和Notch2基因突变，有助于明确诊断。
诊断
根据典型症状和肝活检可确诊。肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如，并至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等5个主要临床表现中的3个，同时还要排除其他可能原因。若已有JAGl或Notch2基因突变，或家族史阳性，有2个主要标志通常即可确诊。
鉴别诊断
先天性肝内胆管发育不良综合征需与其他原因所致胆汁淤积鉴别，特别是胆道闭锁，通过肝穿刺活检可鉴别。胆道闭锁可见小胆管显著增生，而先天性肝内胆管发育不良综合征少见小胆管增生。近年来随着分子遗传学的广泛开展，JAGl和Notch2基因检测作为先天性肝内胆管发育不良综合征诊断的金标准逐渐广泛应用于临床诊断。
治疗
1.治疗胆汁淤积的药物
考来烯胺，又名消胆胺，在降低血清胆酸和血脂的同时，也可减轻皮肤瘙痒。熊去氧胆酸可以增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。还可加用苯巴比妥等药物提高治疗效果。
2.控制饮食
限制摄入动物性脂肪有利于改善高脂血症。
3.维生素制剂
患者需要注意补充维生素A、维生素D、维生素E、维生素K等脂溶性维生素。
4.手术治疗
肝移植仍然被认为是目前最佳治疗方法。若有心血管畸形、骨骼畸形等，需要选择合适的手术方式进行矫治。
预后
预后一般良好，黄疸可在一段时间后消失。致死率为10％～20％，大多数是因心脏病和重症肝病而死亡。
预防
先天性肝内胆管发育不良综合征是一种遗传病，若有明确家族史，生育前最好进行遗传咨询，根据医生建议决定是否生育，并选择合适的生育方式。妊娠期可通过基因检测等进行产前诊断。
护理
1.患儿可能会有生长发育迟缓，治疗后可在医生指导下适当补充营养。
2.患儿可能有特殊的面部表现，并因此产生自卑等不良情绪，需要及时疏导，必要时进行心理咨询。