Duchenne型肌营养不良症_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述

一种由抗肌萎缩蛋白基因致病性变异导致的遗传性肌病
常表现为男性儿童逐渐加重的肌肉无力和萎缩
本病属于遗传性疾病，因抗肌萎缩蛋白基因突变所致
以对症支持治疗为主，基因治疗已在部分患者中实现，积极治疗可以提高患者生活质量和生存时间

定义
Duchenne型肌营养不良症(DMD)是一种X-连锁隐性遗传性肌病，是肌营养不良症中最常见、最典型的类型。
抗肌萎缩蛋白基因突变导致患者体内缺乏维持细胞稳定所需的蛋白质即抗肌萎缩蛋白，引起骨骼肌、脑、心肌、视网膜、肾脏、周围神经等组织的细胞发生破坏，出现持续加重的肢体肌肉无力及萎缩、心肌病、智力发育迟滞等众多表现。
本病患者从儿童期开始发病，绝大多数是男孩，目前尚无治愈方法，患者多因呼吸衰竭或心力衰竭在30岁前死亡。
即便如此，积极治疗仍是极有价值的，治疗有助于控制症状，减缓疾病进展，提高患者生活质量和寿命。

发病情况
Duchenne型肌营养不良症(DMD)属于罕见病，我国存活男婴中发病率约为1/4560。
本病是X染色体连锁隐性遗传病，男性患者为主，女性多为致病基因携带者，在X染色体出现偏倚失活的少见情况下，女性也可发病成为患者，称为女性症状性DMD基因致病突变携带者。

病因
致病原因
染色体Xp21上的抗肌萎缩蛋白(DYS)基因发生突变可引起2种肌营养不良，Duchenne型肌营养不良症(DMD)和Becker型肌营养不良症(BMD)，其中Duchenne型肌营养不良症(DMD)最为常见、最典型。
这种基因突变会引起患者体内抗肌萎缩蛋白缺乏。这种蛋白具有维持细胞形态的功能，一旦缺乏会造成细胞膜不稳定，导致细胞坏死和功能缺失。
抗肌萎缩蛋白有多种亚型。其中肌肉亚型主要位于骨骼肌，决定肌肉无力、萎缩症状。
其他亚型分布于脑、心肌、视网膜、肾脏、周围神经等组织，引起智力发育迟滞、行为异常、心肌病等多种表现。
本病是X-连锁隐性遗传病，由于X染色体是由母亲遗传给后代的，男性仅有一条X染色体，因此，男性胎儿遗传到DMD基因的致病突变后会发病；而女性有2条X染色体，大部分不发病，为DMD基因致病突变的携带者。

症状
主要症状
肌肉无力
本类型患者发病早，病情严重，往往在婴儿学步阶段就会有异常表现。
表现为学步困难，学会走路后行走缓慢，容易跌倒，跌倒之后自己难以爬起来。
因为病变首先从臀部肌群开始，导致患者走路时骨盆左右摇晃，腰椎过于前突，挺肚子，头和胸部后仰，像鸭子走路一样（鸭步）。
患儿如果仰卧躺下想起来时，必须先翻身、双膝跪地，用两只手撑着，小腿、大腿依次离开地面，然后再挺起身子才能站起来（Gowers征）。
随着病情加重，肌肉无力向躯干、上肢蔓延，会出现两只胳膊不能上举，肩胛骨像翅膀一样耸起来（翼状肩胛）。
有一些患者会因为颈部肌肉无力，而在仰卧时不能抬头。
肌肉假性肥大
90％的患儿可出现多处肢体肌肉异常粗壮，触之坚韧，但力量反而下降的表现。
以腓肠肌(小腿肚)最明显，三角肌、臀肌、股四头肌(大腿前侧)等部位也可发生。
骨骼关节异常
随着病情发展可出现肢体挛缩、萎缩、畸形。
可出现跟腱挛缩，双足跟不能着地、内翻、状似马蹄（马蹄足）。
肘、膝、髋等关节挛缩，不能正常伸直。
髋关节的半脱位或脱位。
脊柱侧弯。
全身表现
患儿逐渐不能行走，乘坐轮椅，卧床不起，呼吸变浅，咳嗽无力。
大多患者还会出现心脏损害，表现为心慌、气短、乏力。
患儿可有不同程度的智力、行为、情绪异常，如注意力障碍、学习困难、沟通困难、情绪抑郁等。
可出现吞咽障碍、反酸、烧心、消化不良、便秘等胃肠道症状。
自幼生长发育缓慢，身高低于同龄人，青春期出现较晚。

并发症
患者可因全身骨骼肌、心肌受累，出现误吸、咳痰无力、呼吸无力，脊柱侧凸、肺部感染、呼吸衰竭、心力衰竭等并发症，最终导致死亡。

病情发展特点
患者以上症状会在不同时间阶段出现并逐渐加重。其病情进展可分为五个阶段，分别是症状前期、早期独走期、晚期独走期、早期不能独走期以及晚期不能独走期。典型时间节点如下：
症状前期——婴幼儿期；早期独走期——3～7岁；晚期独走期——7岁到9～10岁；早期不能独走期——9～10岁到14～15岁；晚期不能独走期——14～15岁到30岁前；30岁前多因呼吸或心力衰竭而死亡。

就医
就医科室
神经内科
如儿童出现学步困难、肢体无力、步态异常、小腿异常粗壮等症状，建议到神经内科及时就医。也可以到儿科，尤其是小儿神经内科就诊。

就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医时要尽量详细、准确描述病史、症状、家族史、生长发育情况等，可向医生提供患者视频、照片等资料。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有走路慢，脚尖着地，易跌跤，走路蹒跚？
是否有上楼及蹲位站立困难的症状？
是否有双臂不能上举，外展不能过头，梳头、洗脸、穿衣等困难等症状？
是否有脊柱侧弯、双足向内翻的表现？
是否有心慌、胸闷、气短等表现？
是否有注意力障碍、学习困难、沟通困难、情绪抑郁？
病史清单
以上症状是什么年龄段开始出现的？是否逐渐加重？
家族中是否有已经确诊的本病患者、致病基因携带者或者类似症状者？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
血清酶学检测：肌酸激酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶等。
其他实验室检测指标：总蛋白、肌酐、钙、磷、维生素D3和激素水平等。
影像学检查：肌肉磁共振、头颅磁共振、超声心动图等检查。
其他检测：肌电图、心电图、肌肉病理组织学、基因检测等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
泼尼松、辅酶Q10、维生素E等。

诊断
诊断依据
病史
患者家族中有本病患者、类似症状者或致病基因携带者。
临床表现
症状
典型表现为男性患者从儿童期开始出现肢体无力、上楼及蹲位站立困难、步态异常、小腿异常粗壮、脊柱侧弯、双足内翻等表现。
体征
医生通过体检了解患者肌肉力量、肌肉容积、肌张力、神经反射和骨关节等方面是否出现异常。
肌肉力量检查：通过患者抬手、抬腿、行走、蹲起等动作判断肌肉力量情况。
肌肉容积检查：目视和触摸检查肌肉容积的变化，了解是否存在肌肉萎缩和异常肥大。
肌肉张力：通过用手感受被动屈伸患者关节时阻力情况，了解哪些部位的肌张力发生变化。
腱反射和病理反射检查：利用叩诊锤敲击骨膜，肌腱；利用钝头竹签轻划足底，足背等相应部位判断病变部位。
骨骼和关节：通过触诊和活动关节，了解是否存在关节挛缩特别是跟腱挛缩，以及脊柱侧弯等。
血清酶学检测
目的：判断是否存在肌细胞损伤，是本病的首选检查。
常用项目：肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)等。
意义：新生儿期即可发现CK的显著升高，通常在正常值的数十倍以上，进入早期不能独走期后CK水平逐渐下降。
注意事项：不需要空腹，但检测结果与性别、年龄、种族、生理状态、用药和运动等有关。
基因检测
目的：发现致病基因，确诊疾病类型，判断预后。
意义：可发现致病基因的大片段缺失、重复、微小突变等。
注意事项：应对确诊患者的家属（符合x连锁隐性遗传规律者）进行高危人群突变筛查。
肌肉磁共振检查(MRI)
有助于本病的早期诊断和进行随访。
可发现受累肌肉的水肿、脂肪浸润和间质增生，呈“蚕食现象”。本病患者肌肉病变首先从臀大肌开始，逐渐累及大腿肌群，但部分大腿肌群会相对保留。
注意事项：进行MRI检查前，如体内有金属、支架、起搏器或刺激器等设备时需提前告知医生，由医生决定是否可进行检查。
病理组织学
目的：发现肌纤维病变情况，用于基因检测不能明确诊断，和Becker型肌营养不良症(BMD)以及其他类型肌肉病进行鉴别时。
意义：常表现为肌纤维萎缩变性、坏死、再生，肥大、并有大量脂肪组织和纤维结缔组织增生；在抗dystrophin抗体免疫组织化学染色下病变的肌纤维膜部分或者全部不着色（正常情况下肌纤维膜呈均匀着色）。
注意事项：
肌肉活检有一定疼痛感，取活检标本时需要在局部麻醉下进行。
活检术后需保持局部清洁干燥，避免伤口感染。
其他检查
肌电图可用于评估肌肉损伤的严重程度和进展情况，本病患者常有典型的肌源性受损表现。
超声心动图用于发现心脏的结构异常、评估心功能和预后，本病患者常见左心室扩大、功能异常、瓣膜关闭不全等表现。
心肺功能检测可了解呼吸功能及心肺耐力。
智力量表、注意缺陷-多动障碍评估、Griffiths精神发育量表等有助于判断患者认知、心理状态。
骨与关节检查，包括血尿钙、磷检测、骨龄、骨密度、脊柱X线等检查，有助于发现生长发育异常、畸形等问题。
消化道功能评估，包括营养状态评估、视频透视、食管24小时pH值监测、胃镜、肠镜检查等，有助于发现营养状态、吞咽功能、是否存在胃食管反流以及胃肠道功能。

鉴别诊断
本病常与Becker型肌营养不良症(BMD)、肢带型肌营养不良症(LGMD)进行鉴别。
表1.几种肌营养不良症常见类型的鉴别

治疗
治疗目的：本病尚无治愈方法，主要以改善症状，提高生活质量，延长寿命为目的。
治疗原则：以多学科管理为主，除药物治疗外，同时给予营养、呼吸、脊柱骨关节、生长发育等方面的康复和管理。
药物治疗
基因治疗
基因治疗可以部分修复抗肌萎缩蛋白的表达，但并没有达到治愈的效果，目前大多数处于研究阶段。但长远来看依然是本病对因治疗的希望。
包括终止密码子通读治疗、外显子跳跃治疗、外源性微小DMD基因替代治疗以及基因修复治疗。
其中获得较大突破的是终止密码子通读治疗PTC124/Ataluren(阿塔鲁伦)和针对外显子51的跳跃治疗Eteplirsen（依特立生)，两者已分别在2014年通过欧洲药物管理局(EMA)，2016年通过美国食品与药品管理局（FDA），批准其有条件上市。
从目前的研究结果来看，二者虽有疗效但并不显著，且仅适用于特定类型的突变患者。
糖皮质激素
常用药物：泼尼松、地夫可特。
持续使用可延长患者的独立行走时间，延长患者寿命和改善心肺功能。
药物作用机制尚不明确，可能与减轻炎症反应，有助于肌肉细胞膜稳定有关。
注意事项：
此类药物用于本病为超适应证用药，治疗前医生会与患者及家属充分沟通并签署知情同意书。
不良反应包括肥胖、多毛、痤疮、生长发育延迟、行为异常、免疫抑制、血压、血糖异常、腹痛、呕吐、白内障、骨质疏松等。
用药时需注意补充钙、钾和维生素D，而且不要自行突然停药。
其他药物
辅酶Q10、维生素E可能对提高患者肌肉力量有一定作用。
艾地苯醌可以改善和延缓患者的呼吸功能减退，减少肺炎发生。
改善心脏功能，可使用卡托普利、依那普利、厄贝沙坦、普萘洛尔、地高辛等药物改善心律，增加射血功能。
治疗骨质疏松，常使用阿仑膦酸钠、维生素D3、碳酸钙等药物。
发现胃食管反流可以用泮托拉唑、雷尼替丁、硫糖铝等治疗；便秘或粪便性肠梗阻可使用开塞露、聚乙二醇等药物。

手术治疗
当出现严重影响患者运动能力和生活质量的问题时，可考虑手术方式改善症状。
跟腱挛缩时可进行跟腱松解术，缓解脚尖着地行走、足跟不着地的症状。
严重的脊柱侧弯，影响心肺功能者可考虑后路脊柱融合术。
出现严重房室传导阻滞者，需要安装起搏器治疗，如果出现扩张型心肌病伴心衰者，可进行心脏移植。

康复治疗
康复治疗的重点是保护脆弱的肌肉，减缓肌肉无力的进展，预防和减小进行性的关节挛缩和脊柱畸形，维持理想的心肺功能。
有氧运动训练
对于肌肉力量尚可的患儿，可以进行游泳、脚踏车等低强度有氧运动训练，以维持一定的运动量。
不宜做上下楼、反复下蹲起立的运动，并要避免过度训练和劳累。
姿势和牵伸训练
对于行走困难的患者，可以通过使用站立床，控制关节挛缩和脊柱前凸。
每周进行4～6次的牵拉伸展训练有助于维持踝关节、膝关节、髋等的关节活动范围。
使用辅助用具
可使用支具、矫形器预防、减缓关节挛缩、脊柱侧弯等骨关节问题的发生、发展。
如使用踝足矫形器改善足下垂的现象；使用腕/手夹板将腕关节/指间关节维持在中立位；使用呼吸训练器锻炼肺功能。
其他
存在进食和吞咽障碍的患者，可进行吞咽训练。
存在呼吸障碍的患者，可进行呼吸训练。

预后
治愈情况
本病尚无治愈方法，患者预后差，常因呼吸衰竭、心衰等在30岁前死亡，平均死亡年龄为25岁。
发病越早，开始出现心肌病和呼吸功能障碍越早，呼吸与心脏功能损害越明显，患者预后越差。
患者在存活期间会因肢体无力、心肺功能下降、脊柱侧弯等导致生活质量下降，不能自理。对寿命、残疾状态的忧虑易产生焦虑、抑郁心理，加重家庭、社会负担。

日常
日常管理
饮食管理
多晒太阳、进食富含维生素D、钙和蛋白质的食物，如牛奶、鸡蛋、瘦肉等。
不能行走的患者应注意增加膳食纤维的摄入，以防止便秘。
饮食要均衡，保持适当的进食量，避免营养不良和肥胖。
有吞咽障碍的患者需在医生指导下采用糊状饮食、鼻饲、胃造瘘等方式进食。
生活管理
保持日常活动，尽最大努力保持运动和自理能力，预防肥胖、废用性肌萎缩。
家属在日常生活中需要关注患者心理、情绪变化，及时疏导。
患者应在4岁前完成计划疫苗接种，开始糖皮质激素治疗前需接种肺炎球菌疫苗和灭活的流感疫苗。

病情监测
日常应注意观察患者病情变化，如肌无力、心慌、胸闷、气短等症状。
还应注意生长发育、胃肠道、骨关节等系统的变化，如定时测量身高、体重、有无腹胀、便秘，有无脊柱侧弯等症状。

随诊复查
根据医生要去进行随诊复查，病情平稳时，通常每6个月复诊1次；出现病情变化时应及时就诊。
复查检查项目包括运动能力、心功能、肺功能、发育情况、骨关节情况、营养状态等。
少数女性DMD基因致病突变携带者也可能发病成为DMD患者，应按照DMD进行疾病管理。对女性基因携带者应在成年早期时进行骨骼肌功能、心脏功能以及整体功能状态进行评估。如发现异常，应增加随访频率；如果未发现异常，每3～5年进行一次骨骼肌和心脏的评估。

预防
本病为遗传性疾病，检出致病基因携带者、进行产前诊断，预防患儿出生是重要的预防措施。
对本病患者的父母、兄弟姐妹、子女建议进行针对性的基因检测。
本病患者或致病基因携带者如怀孕，医生可通过绒毛穿刺(10～12周)或羊水穿刺(18～23孕周)进行产前诊断，明确胎儿是否患病。
此外还可以通过人工授精受孕，孕后检测囊胚细胞，选择正常的囊胚进行孕育，生育健康后代。

参考文献

[1]
北京医学会罕见病分会，北京医学会神经内科分会神经肌肉病学组，中国肌营养不良协作组.Duchenne型肌营养不良多学科管理专家共识[J].中华医学会杂志，2018，98(35)：2803-2814.

[2]
Venugopal V, Pavlakis S. Duchenne Muscular Dystrophy. 2022 Jul 11. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–.

[3]
贾建平，陈生弟.神经病学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2018.

[4]
张雷红，孙殿荣，韦爱玲，等.Duchenne型肌营养不良康复治疗的研究进展[J].中华物理医学与康复杂志，2021，43(10)：950-952.

[5]
牛焕红，陶东英，成胜权.Becker/Duchenne肌营养不良患儿临床表型与基因关联性预测分析[J].中国当代儿科杂志，2020,22(06):602-607.

[6]
MahJK,KorngutL,FiestKM，et al.A systematic review and Meta analysis on the epidemiology of the muscular dystrophies[J].Can J Neurol Sci，2016,43(1)：163-177.

[7]
Chelly J,Desguerre I.Progressive muscular dystrophies.Handb Clin Neurol.2013;113:1343-66.

[8]
张成,林金福,廖子钰.Duchenne型肌营养不良症基因治疗进展与思考[J].中国现代神经疾病杂志,2019,19(05):312-319.

[9]
许婷婷,左玮,刘鑫,等.反义寡核苷酸类药物在Duchenne型肌营养不良中的治疗进展[J].罕见病研究,2022,1(02):199-205.

[10]
Muscular dystrophy.[2022-11-29](https://www.nhs.uk/conditions/muscular-dystrophy/)

[11]
Muscular dystrophy.[2022-11-29](https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/muscular-dystrophy/symptoms-causes/syc-20375388)

[12]
Types of Muscular Dystrophy and Neuromuscular Diseases.[2022-11-29](https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/types-of-muscular-dystrophy-and-neuromuscular-diseases)

[13]
Muscular Dystrophy.[2022-11-29](https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/14128-muscular-dystrophy)