功效作用
曲美替尼片的主要成分是曲美替尼，其本质是细胞外信号调节激酶1（MEK1）和2（MEK2）的激活和可逆性抑制剂。在黑色素瘤中常见BRAF V600突变，其突变可导致MEK1和MEK2通路结构性激活，从而促进肿瘤细胞增殖。
曲美替尼片对于由BRAF突变所诱发的黑色素瘤具有较好的适应性[1]。
适应证
曲美替尼在临床上曲美替尼主要适用于：
联合甲磺酸达拉非尼适用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤。
联合甲磺酸达拉非尼适用于BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤的完全切除术后辅助治疗[1]。
药物起效时间
以2mg每日一次给药为例，口服曲美替尼1.5小时后达到血浆峰浓度。但如果和高脂肪高热量饮食同服会降低药效和延长药物起效时间[1]。
药物维持时间
曲美替尼单次给药的平均终末半衰期为127小时（5.3天），鉴于抗肿瘤药物治疗的特殊性，通常认为按照推荐的剂量给药，在周期内药物是维持有效的[1]。
药物联用
研究显示曲美替尼联合甲磺酸达拉非尼治疗黑色素瘤效果更好。因大多数黑色素瘤患者常伴有BRAF和MEK等靶点的激活，MEK是BRAF的下游蛋白。甲磺酸达拉非尼为BRAF抑制剂，曲美替尼为MEK抑制剂，联合用药可以延缓耐药、减少不良反应[2-3]。
曲美替尼联合甲磺酸达拉非尼可治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤，以及BRAF V600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗[2-3]。
你可能关注的问题
曲美替尼片上市了吗，什么时候上市的？
曲美替尼进口原研药已于2019年在中国上市。
曲美替尼片是什么类型的肿瘤药物？
曲美替尼是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1/2）可逆性抑制剂。属于口服靶向治疗药物，联合甲磺酸达拉非尼对于由BRAF突变所诱发的黑色素瘤具有较好的适应性[1]。
吃曲美替尼靶向药多久做一次血常规检查？
服用曲美替尼期间做血常规检查的时间是不固定的。若在服用曲美替尼后出现贫血等不良反应可进行相关筛查，评估相关病情。
曲美替尼皮肤反应会一直有吗？
服用曲美替尼出现皮肤毒性的总发生率较高。最常见的是皮疹、痤疮样皮炎、掌跖红肿综合征和红斑。
如出现皮疹等反应，可注意保持皮肤清洁干燥，瘙痒者避免抓挠，症状严重者请及时就医，遵医嘱应用西替利嗪及氯雷他定等药物治疗，对于继发感染的患者需接受抗生素治疗，通常症状可得到一定的改善。
部分患者因为不能耐受的皮肤毒性需要暂停用药，极少数患者就要永久停药。
曲美替尼有替代药吗？
曲美替尼为MEK抑制剂，目前MEK抑制剂有司美替尼等，但即使同一类的药物其临床试验人群与批准的适应症也会有所差异。但是根据患者的疾病情况，指南会有相应的几个可选方案用于不同疾病状态的治疗。
用药禁忌
禁用情况
对曲美替尼成分或者辅料过敏者禁用。
孕妇禁用。
慎用情况
重度肾功能损伤慎用。
中度或重度肝功能损伤慎用[1]。
特殊人群用药
孕妇：孕妇不应服用该药，动物研究显示曲美替尼有生殖毒性。
哺乳期女性：服用曲美替尼期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在服用曲美替尼治疗期间和最后一次服药后16周内不要进行母乳喂养。
儿童：不建议使用。尚未确定本品在儿童和青少年（<18岁）中的安全性和有效性，不建议此年龄组使用本品。
老年人：在单药治疗方面未能纳入足够受试者，尚不能确定老年人应用曲美替尼与年轻人的有效性和安全性的总体差异。而在联合应用甲磺酸达拉非尼治疗转移性黑色素瘤研究中，与年轻患者相比，老年患者外周水肿和厌食的发生率均有增加[1]。
用法用量
曲美替尼必须在有抗肿瘤治疗经验的医疗机构中使用[1]。
剂型规格
片剂：0.5mg/片；2mg/片[1]。
具体用法
用法
曲美替尼的服用方法为口服，每日一次，应在每天相同时间服用。
曲美替尼应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用。
不应咀嚼或压碎本品。
联合甲磺酸达拉非尼胶囊治疗时，应在每天相同时间服用曲美替尼每日一次，服药时间可安排在在早晨或晚上[1]。
用量
曲美替尼片的推荐剂量为2mg，每日一次。
轻度肝功能损伤，轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量。
联合甲磺酸达拉非尼胶囊治疗时，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应停止服药[1]。
药物漏用
曲美替尼片的服药间隔约为24小时，每天固定时间服用该药。如果忘记服用1次，想起时距下一次服药时间大于12小时，则应补服。
无需补服：如果忘记服用1次，想起时距下一次服药时间小于12小时，则不需补服，到下次服药时间正常服药即可。
请勿在下次服药时加量服用[1]。
药物过量
临床试验未报告服用本品剂量超过4mg每日一次的病例。在临床试验中评价了口服最高剂量4mg每日一次和口服负荷剂量10mg每日一次(连续两天给药)的病例。
没有针对服用本品过量的特殊治疗方法。如果过量服用，应立即联系主管医生。由于曲美替尼与血浆蛋白高度结合。因此预计血液透析不会改善消除效果。
药物停用
出现以下不良反应情况时需要永久停药。
在给予曲美替尼治疗时，出现危及生命的肺栓塞。
出现症状性充血性心力衰竭，或左心室射血分数（LVEF）较基线绝对降低＞20%且低于正常值下限。
出现视网膜静脉阻塞。
出现间质性肺病/肺炎。
出现4级出血事件（黏膜或颅内、肺、关节、肌肉等出血）。
出现以下不良反应情况时可先暂停用药，经调整后无法控制的需永久停药。
在给予曲美替尼治疗时，出现单纯的深静脉血栓栓塞或肺栓塞。
与基线相比左心室射血分数（LVEF）无症状性降低绝对值≥10%，且治疗前数值低于机构正常值下限。
出现视网膜色素上皮脱离。
出现＞40℃的高烧，可伴有低血压、脱水或肾功能衰竭。
出现不能耐受的2级（全身有多处出血点但无肌肉出血）和任何3级出血事件（鼻出血、齿根出血、消化道出血等）。
不能耐受的皮肤反应[1]。
不良反应
不良反应的表现
曲美替尼单药治疗的不良反应
皮肤和皮下组织：皮疹、痤疮样皮炎、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎。
胃肠道：腹泻、口腔炎（口疮性口炎、口腔溃疡和粘膜炎症）、腹痛（下腹痛、上腹痛和腹部压痛）。
血管：水肿（淋巴水肿、水肿和外周水肿）、高血压、出血（鼻衄、牙龈出血、便血、直肠出血、黑便、阴道出血、痔出血、血尿和结膜出血）。
实验室检查异常：天门冬氨酸氨基转移酶升高、低白蛋白血症、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血、碱性磷酸酶升高[1]。
合并达拉非尼的不良反应
一般疾病：发热、疲乏、寒战、外周水肿。
胃肠道：恶心、腹泻、呕吐、腹痛。
神经系统：头痛、紧张性头痛。
皮肤：皮疹、斑丘疹、斑状皮疹、全身性皮疹、红斑疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹、结节性皮疹、水疱疹和脓疱疹。
肌肉骨骼疾病：包括肌痛、骨骼肌肉疼痛和胸部肌肉骨骼疼痛[1]。
上市后经验以及临床试验合并数据中的新增药物不良反应
常见血管疾病：静脉血栓栓塞（肺栓塞、深静脉血栓形成、栓塞和静脉血栓形成）。以上不良反应来自甲磺酸达拉非尼与曲美替尼联用的上市后经验（包括自发性病例报告）。
因为上市后不良反应报告所来自的人群大小不确定，因此可能无法准确估计发生频率[1]。
不良反应的处理方法
不良反应可以通过减量或停药来缓解和改善。
如出现单纯的深静脉血栓栓塞或肺栓塞，可暂停服药3周。如果改善则恢复至较低剂量水平（剂量减少以0.5mg为基础）。如果未改善，则永久停药。
如左心室射血分数（LVEF）与基线相比出现无症状性降低绝对值≥10%，且治疗前数值低于机构正常值下限，可暂停服药4周。如果改善至正常百分比值，则恢复至较低剂量水平。如果未改善至正常水平，则永久停药。
如出现视网膜色素上皮脱离，可暂停服药3周，如有改善，则以相同或更低的剂量水平恢复治疗。如果未改善，则永久停药或恢复至较低剂量水平。
如出现＞40℃的高烧，伴有低血压、脱水或肾功能衰竭，可暂停服药，直至发热缓解。然后，以相同或更低的剂量水平恢复本品治疗。
如出现不能耐受的2级（全身有多处出血点但无肌肉出血）和任何3级出血事件（鼻出血、齿根出血、消化道出血等），可暂停服药。如果改善至0-1级（无任何部位的新发出血），则恢复至较低剂量水平。如果未改善，则永久停药[1]。
对症治疗
如出现关节肌肉疼痛，可在医生指导下服用止痛药（如对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药）以减轻副作用引起的疼痛。也可对关节进行冷敷或热敷，有助于缓解肌肉骨骼疼痛。
通常抗肿瘤治疗前会给与充分的预防处理，如仍出现恶心、呕吐、腹泻等不良反应后，建议告知医生进行止吐处理，下周期可能会调整预防止吐方案。并适当调整饮食结构，以易消化、营养丰富的饮食为主，也可在医生的指导下服用保护胃黏膜的药物减轻对胃肠道的损伤。
如出现发热、高热症状可使用物理降温或应用退热剂，出现流感样症状则需要注意休息、合理营养、避免剧烈运动、注意补充水分。如果体温过高或持续发热，请到医院就诊。
如出现皮疹、水肿等过敏反应，应注意保持皮肤清洁干燥，瘙痒者避免抓挠，症状严重者建议及时就医，遵医嘱应用西替利嗪及氯雷他定等抗过敏药物进行治疗。
如出现贫血，遵医嘱根据患者贫血的程度进行个体的剂量调整，也可口服或静脉注射铁剂进行补充，但需要注意可能出现的胃肠道反应、低血压等继发性不良反应。
如出现水肿，可在医生的指导下根据水肿程度适当调整药物。同时注意饮食宜清淡易消化，必要时需限盐、利尿、对症治疗。
如出现出血，注意出血的症状和体征。在严重的情况下咨询医生，对于严重出血事件（4级或任何无改善的3级出血）需永久停药，3级出血事件暂停本品至改善后减量使用[1]。
注意事项
药物贮存
存放在原始包装中，要求避光，密闭，2～8℃储存。
保持药瓶紧闭，请勿去除干燥剂。药瓶打开后可以在不超过30℃的环境下存放30天[1]。
药物相互作用
谨慎联用
曲美替尼主要通过水解酶（例如，羧酸酯酶）介导的脱乙酰作用进行代谢，与经水解酶代谢的药物（普鲁卡因等）联合用药需要谨慎，避免曲美替尼药代动力受到影响。
曲美替尼是外排性转运蛋白P-gp的体外底物。与强效P-gp抑制剂（如维拉帕米、环孢菌素、利托那韦、奎尼丁和伊曲康唑）联用时需谨慎，避免导致曲美替尼血液水平升高。
在肠道中曲美替尼可能产生BCRP底物(如匹伐他汀)的瞬时抑制，可以通过错开这些制剂和本品的给药时间(间隔2小时)最大限度地降低此类抑制作用。
本品单药或联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时，由于食物对曲美替尼吸收产生影响，患者给药应在至少餐前一小时或餐后两小时进行。
其他
在不可切除或转移性黑色素瘤患者的研究中，曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的患者容易发生基底细胞癌。在二者联合治疗之前，建议先进行皮肤病学评价，在治疗过程中，每2个月进行一次评价，在停止联合治疗后6个月内再进行一次评价[1]。
曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗期间会出现结肠炎、胃肠穿等致死性结局，治疗期间需密切监测患者的结肠炎和胃肠穿孔情况[1]。
参考文献
[1]
曲美替尼片说明书（进口药品注册证号：H20190068， H20190069）.
[2]
甲磺酸达拉非尼胶囊说明书（进口药品注册证号：H20190066、H20190067）.
[3]
Latimer NR, Abrams KR, Amonkar MM, et al. Adjusting for the Confounding Effects of Treatment Switching-The BREAK-3 Trial: dabrafenib Versus Dacarbazine[J]. Oncologist, 2015, 20(7):798-805.
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