功效作用
达比加群酯为小分子前体药物，未显示有任何药理学活性。口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。
达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中的主要活性成分。在凝血级联反应中，凝血酶（丝氨酸蛋白酶）使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成。
达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集[1]。
适应证
用于预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：
先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞。
左心室射血分数＜40%
伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级。
年龄≥75岁。
年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压。
治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE） 以及预防相关死亡。
预防复发性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE） 以及相关死亡[2]。
药物起效时间
本品口服给药后达比加群酯迅速且完全被转化为达比加群，达比加群的绝对生物利用度约为6.5%。给药后0.5～2.0小时达到峰浓度（Cmax），在此之前药物已经起效。
进食不会影响达比加群酯的生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时。
药物维持时间
该药物维持时间尚不明确，达比加群血浆浓度呈双幂下降，平均终末半衰期在健康老年人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为12～14小时，一天需要服用两次。
药物联用
目前本品的药物联用尚无权威资料，如果在使用该药物期间需要应用其他药物，应先咨询医生或药师，听从其建议选择合适的药物和用药方法。
用药禁忌
禁用情况
已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。
重度肾功能不全（CrCL＜30 ml/min）者禁用。
临床上显著的活动性出血者禁用。
有显著大出血风险的疾病或状况，如当前或近期消化道溃疡，高出血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内出血，已知或可疑的食道静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常者禁用。
联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依诺肝素、达肝素等），肝素衍生物（磺达肝葵钠等），口服抗凝药（华法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由该种治疗换至本品或反之，以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量的这些情况下禁用。
有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病禁用。
联合使用环孢菌素、全身用药性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆者禁用。
需要机械人工瓣膜抗凝治疗者禁用[2]。
慎用情况
肝功能不全者慎用。
出血风险增高时，应谨慎使用[2]。
特殊人群用药
孕妇
尚无关于妊娠女性暴露于本品的充分数据。除非确实必需，否则妊娠女性不应接受本品治疗。
哺乳期女性
尚无达比加群对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用本品治疗期间应停止哺乳。
儿童
不推荐本品用于18岁以下患者。
老年人
治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及预防相关死亡，预防复发性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相关死亡。请在医生指导下使用。
不良相互作用
禁止联用
达比加群酯是外流转运体P-gp的底物。预计与强效P-gp抑制剂的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。禁止本品与环孢菌素、全身用药性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司、决奈达隆等联合使用。
谨慎联用
氯吡格雷：使用300mg或600mg氯吡格雷负荷剂量联合用药时，达比加群AUC和Cmax出现30 %至40 %的增加。联合使用时应谨慎。
阿司匹林（ASA）：研究显示81 mg或325 mg ASA和达比加群酯150 mg每日两次联合使用，可能会使出血风险从12 %分别增至18 %和24 %，联合使用时应谨慎。
非甾体类抗炎药：用于围手术期内短期镇痛治疗的非甾体类消炎药与达比加群酯联合给药，已显示与出血风险增高无关。有研究表明，长期使用非甾体类抗炎药会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50 %。因此，由于出血的风险，尤其是使用消除半衰期＞12小时的非甾体类抗炎药时，建议对出血的体征进行密切观察。
如果另外没有专门描述，当达比加群与强效P-gp抑制剂联合使用时，要求进行密切的临床监测（监测出血或贫血的体征）。
胺碘酮：当本品与单剂600 mg胺碘酮口服联合使用时，达比加群的AUC和Cmax均增高。由于胺碘酮的半衰期较长，在胺碘酮停药后数周还存在药物相互作用的可能性。当达比加群酯与胺碘酮联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，轻度至中度肾功能损伤患者尤其需要进行监测。
奎尼丁：当达比加群酯与奎尼丁联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对轻度至中度肾功能损伤患者尤其需要进行监测。
维拉帕米：当达比加群酯（150 mg）与口服维拉帕米联合使用时，达比加群的Cmax和AUC增高，但其变化幅度因维拉帕米给药时间和剂型不同而存在差异。当达比加群酯与维拉帕米联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。
克拉霉素：当健康志愿者联合使用克拉霉素500 mg每日两次与达比加群酯时，观察到AUC增加大约19 %，Cmax增高大约15 %，无任何临床安全性问题。但是，服用达比加群的患者联合使用克拉霉素时，不能排除临床相关相互作用。
当达比加群酯与克拉霉素联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。
P-gp诱导物：预计与P-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用。
其他影响P-pg的药物：蛋白酶抑制剂（包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制剂的复方制剂）会影响P-pg（作为抑制剂或诱导物）。未对它们进行过研究，因此不建议与本品联合使用。
联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制药（SSRIs）或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRIs）均增加出血风险[1-2]。
用法用量
达比加群酯胶囊是处方药药品，剂型规格较多，可在医生或药师指导下用药，包括用法、用量及用药时间，切不可擅自更改药物用法及用量。
剂型规格
胶囊剂：75mg/粒；110 mg/粒；150 mg/粒。
具体用法
用法
口服，应用水整粒吞服，餐时或餐后服用均可。如果出现胃肠道症状，建议随餐服用本品和/或服用质子泵抑制剂（如泮托拉唑）。请勿打开胶囊。
用量
成人
预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者（NVAF）的卒中和SEE（SPAF）：推荐剂量为每日口服300mg，每日两次。应维持长期的治疗。
治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及预防相关死亡：每日口服300 mg，每次150mg，每日两次。应在接受至少5天的肠外抗凝剂治疗后开始。
老年人
年龄为75～80岁之间的患者应采用每日300mg的剂量，每次150mg，每日两次。
当血栓栓塞风险较低而出血风险较高时，可考虑每日220mg的剂量，即每次一粒110mg的胶囊，每日两次，由医生酌情自行决定。
对于年龄为80岁及以上的患者，由于其出血风险增加，因此应采用每日220mg的剂量，即每次一粒110mg的胶囊，每日两次。
与其他药物的转换治疗
从本品转换为肠道外抗凝治疗：从本品转换为肠道外抗凝治疗应在本品末次给药12小时之后进行。
从肠道外抗凝治疗转换为本品治疗：应在下一次治疗时间前2小时内服用本品，如果患者正在接受维持治疗(如静脉给予普通肝素)，则应在停药时服用本品。
从维生素K拮抗剂转换为本品治疗：应停用维生素K拮抗剂。当INR凝血酶原国际标准化比值<2.0 时，可马上给予本品治疗。
从本品转换为维生素K拮抗剂治疗：应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素K拮抗剂（VKA）治疗。
当CrCL≥50 ml/min时，在达比加群酯停药前 3 天开始给予VKA治疗。
当30 ml/min＜CrCL＜50 ml/min时，在达比加群酯停药前2天给予VKA治疗。
其他情况
对于同时接受维拉帕米治疗的患者。本品的推荐剂量为每日口服220mg，即每次一粒110mg的胶囊，每日两次。
对于下列患者群体，应基于患者血栓栓塞风险和出血风险的个体评估来选择本品的每日300mg或220mg的剂量。
中度肾功能受损的患者。
胃炎、食管炎或胃食管反流的患者。
其他出血风险增加的患者。
药物漏用
若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。
需要补服：本应在当天8时、20时分别服用药物150 mg，患者8时忘记服用，9时想起忘记服用药物，则需补服150 mg，并于20时正常服用150 mg药物即可。
无需补服：本应在当天8时、20时分别服用药物0.1 g，患者8时忘记服用，15时想起忘记服用药物，则无需补服，并于20时正常服用0.1 g药物即可。
如果您有不能确定的情况，请咨询医师或药师。
药物过量
达比加群酯超出推荐剂量会使患者的出血风险增加。在疑似药物过量的情况下，凝血检查有助于测定出血风险。
校准定量（dTT）检查或重复性dTT检查可预测达到特定达比加群水平的时间，即使已经开始进行其他措施（如透析）。如果出现过度抗凝，可能需要中断本品治疗。
尚无针对达比加群的特定解毒剂。如果发生出血并发症，必须终止治疗，并查找出血来源。由于达比加群主要经肾脏途径排泄，必须维持适度利尿。应该在医师的指导下采取合适的支持性治疗，例如给予外科止血和补充血容量。
可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物（如FEIBA）或重组VII a因子，或凝血因子II、IX或X浓缩物。给予了这些逆转药物后，抗凝监测可能不可靠，因此进行这些检测时应谨慎。对于存在血小板减少症或已经使用长效抗血小板药物的病例，应考虑给予血小板浓缩物。所有对症治疗应根据医生的判断给予。
如有条件，大出血发生时，应考虑请抗凝专家会诊。因其蛋白结合率较低，达比加群可经透析清除，但在此情况下使用透析治疗的临床经验有限。意外大量服用请及时就医。
以上应对方式仅供参考，如发生药物过量，请立即到医院就诊。
药物停用
发生急性肾功能衰竭的患者应停用本品。
手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。
用药期间若出现身体不适，请及时告知医生，医生会根据患者情况判断是否应停药或采取必要的措施。
不良反应
不良反应的表现
本品最常报告的不良反应是出血，大约 16.6% 接受卒中和SEE预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。虽然临床试验中发生频率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何部位的出血有可能会导致残疾、危及生命或致命性结果。
常见出血：皮肤出血、泌尿系统出血、胃肠道出血、鼻出血和贫血。
心肌梗死：在RE-LY研究中，本品组的心肌梗死年化事件率为0.82%（本品110mg、每日两次）和0.81%（本品150mg、每日两次），华法林组为0.64%。
血液和淋巴系统异常：贫血、血红蛋白减少、血小板减少症、红细胞压积减少。
免疫系统异常：皮疹、瘙痒、血管性水肿、荨麻疹、支气管痉挛等。
胃肠道异常：腹痛、腹泻、消化不良、恶心、呕吐、吞咽困难等。
肝胆系统异常：肝功能异常/肝功能检查异常、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、高胆红素血症等。
不良反应的处理方法
常见出血：局部压迫止血的情况下，根据患者实际情况，可以应用止血的药物，同时要查血常规和凝血功能，必要的时候，可以通过电刀灼烧止血。若症状轻微，则可以先停药，观察症状是否减轻。
如用药后出现强烈不适，请及时咨询医生或药师或到医院就诊。
注意事项
药物贮存
密封，在25℃以下干燥保存。
存放在儿童接触不到的地方，避免儿童误服。
其他
手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。
进食不会影响达比加群酯胶囊的生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时。
参考文献
[1]
国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷(2015年版).中国医药科技出版社, 2017.
[2]
达比加群酯胶囊药品说明书（国药准字H20170135、H20170148、H20170136等）.
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