概述
是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤
患者可多年甚至终身无症状，临床上也无特异性表现
病因尚不明确，部分肿瘤的发生与遗传因素有关
有内镜治疗、外科手术治疗、介入治疗、药物治疗、放疗及肽受体放射性核素治疗等多种手段
定义
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤。
根据恶性程度不同，可划分为两类，即恶性程度较低的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和恶性程度相对高的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。
神经内分泌细胞是机体内具有神经内分泌表型，可以产生多种激素的一大类细胞，遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤。
分类
胃肠胰神经内分泌肿瘤
胃肠胰神经内分泌肿瘤是指发生在胃肠道及胰腺的神经内分泌肿瘤，分为无功能性和有功能性肿瘤。
大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤为无功能性肿瘤，患者可多年甚至终身无症状，多在健康体格检查时被偶然发现，或表现为肿块压迫引起的症状和肿瘤转移征象，尤以肝转移多见。
功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床表现具有异质性，临床可呈现特异性综合征表现。
肺和胸腺神经内分泌肿瘤
2021年WHO肺和胸腺NENs的病理分类，共分为4类：
典型类癌(typical carcinoid，TC)、不典型类癌(atypical carcinoid，AC)、大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)、小细胞癌(small cell carcinoma，SCC)。
其他部位神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤还可发生在耳鼻喉、甲状旁腺、气管、胸腺、纵隔、乳腺、食管、胰腺、胆囊、肝脏、腹膜后、盆腔、肾上腺、肾、前列腺、卵巢、子宫等。
发病情况
神经内分泌肿瘤较为罕见，但近年来发病率呈持续上升趋势。欧美国家NENs发病率整体相对偏高，而亚洲各国发病率较低。
基于中国人群的癌症监测点数据表明，NENs在中国人群的发病率已达到每10万人4.1例，5年生存率稳定在50%左右[23]。
中国人的好发部位依次为胰腺、直肠和胃。欧美人的好发部位为小肠、直肠、胰腺和胃。
90％以上的神经内分泌肿瘤发生于胃肠胰，最常见发病部位为胰腺、直肠和胃。
大部分神经内分泌肿瘤发多见于男性，阑尾神经内分泌肿瘤除外。
病因
致病原因
神经内分泌肿瘤确切病因目前尚不明确。部分神经内分泌肿瘤的发生与一些基因的缺失与突变有关。
肿瘤家族史与神经内分泌肿瘤发病有关。
大量吸烟、饮酒也可能是本病的高危因素。
神经内分泌肿瘤可见于几种遗传性家族综合征，包括多发性内分泌腺瘤病1 型(MEN1)、多发性内分泌腺瘤病2 型(MEN2)、多发性内分泌腺瘤病4型（MEN4），希佩尔-林道综合征 (VHL综合征) 、1型多发性神经纤维瘤病等。
症状
大多数神经内分泌肿瘤为无功能性肿瘤，患者可多年甚至终身无症状，也可表现为肿瘤压迫或肿瘤转移的症状。
功能性神经内分泌肿瘤一般有不同的临床表现，取决于位置的不同。
主要症状
压迫症状
主要由于肿瘤生长压迫引起周边脏器功能障碍所致。
消化系统症状
胃肠道神经内分泌肿瘤的症状多不典型，可出现面色潮红、胃组主要表现为腹痛、腹泻、腹胀等症状，直肠组主要表现为排便习惯和性状改变、腹痛、肛周不适等症状。
呼吸系统症状
咳嗽、咳痰、气促、咯血、呼吸困难等。
非特异性泌尿系统症状
排尿不畅、无痛性血尿等。
垂体压迫症状
表现为头晕、视物模糊、视野缩窄等。
神经系统症状
功能性神经内分泌肿瘤分泌过量激素可引发如下症状。
卓-艾综合征
主要表现为腹泻、腹胀、腹痛等消化道症状，甚至肯伴有消化道溃疡，少数还伴有高钙血症及高泌乳素血症。
Whipple三联征
表现为发作性低血糖症候群、发作时血糖低于2.8 mmol/L、补充葡萄糖后症状消失。
库欣综合征
表现为满月脸、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压和继发性糖尿病等
肌无力综合征
表现为肢体近端肌无力和易疲劳。
抗利尿激素分泌异常综合征
可表现为全身浮肿、脑水肿、昏迷甚至死亡。
醛固酮增多症
表现为高血压伴低血钾，并早期有心功能不全、肾功能衰竭等表现。
转移症状
恶性程度较高的神经内分泌肿瘤可转移到全身多个部位，转移部位不同，症状也不同。
脑转移
可出现头晕头痛、呕心呕吐、癫痫、肢体运动障碍等。
肝转移
可出现黄疸、腹水、全身瘀点、瘀斑等。
肺转移
可出现咳嗽、咳痰、呼吸急促。
骨转移
可出现骨转移部位疼痛、病理性骨折等。
激素分泌异常症状
性激素分泌异常
异位分泌性激素的肿瘤可导致男性乳房发育、性功能障碍，女性月经紊乱、闭经溢乳、体毛旺盛、不孕等。
生长激素分泌异常
儿童及青少年表现为生长过快或巨人症。成年人表现为肢端肥大症。
促甲状腺激素分泌异常
出现甲状腺功能亢进的表现，如体重减轻、心率过快或心律不齐、易怒、消瘦等。
其他症状
除典型的综合征及临床表现外，神经内分泌肿瘤还可伴有各个系统不同程度不典型的症状。
神经系统病变
小脑皮质变性、肌无力等神经系统病变。
黑棘皮病
主要表现为皮肤增厚及色素沉着，发生部位可能为手掌、足底和口腔黏膜。
皮肌炎
主要表现为四肢无力，面部蝶形对称红斑。
骨关节增生
主要表现为杵状指、骨关节增生及长骨骨膜炎。
弥散性血管内凝血
表现为皮下瘀斑、血肿、血尿等症状。
就医
就医科室
因为本病是一组疾病，可发生于各个部位，不同部位的就医科室可能不同，下列科室仅供科普参考，具体就医科室请详细咨询就诊医院。
消化内科
对于出现腹痛、腹泻、腹胀等消化系统症状时，可前往消化内科就医。
呼吸内科
当出现咳嗽、咳痰、气促、咯血、呼吸困难等症状时，可前往呼吸内科就医。
肿瘤内科
当确诊为某种神经内分泌肿瘤时，且需要进行抗肿瘤药物治疗时，建议前往肿瘤内科或肿瘤科就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
建议穿脱方便的衣服，以便配合医生进行体格检查等操作。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有腹痛、腹泻、腹胀等症状？
是否有胸闷、憋气、体重减轻、呼吸困难等症状？
是否有少尿或者无尿、水肿等症状？
这些症状多久了？
病史清单
是否有神经内分泌肿瘤或其他肿瘤家族病史？
是否长期吸烟或饮酒？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
影像检查：磁共振成像（MRI）、CT。
专科检查：血清肿瘤标志物等。
病理检查：活检病理。
诊断
诊断依据
病史
可能有肿瘤家族史、神经纤维瘤病史、糖尿病病史。
临床表现
不同系统的神经内分泌肿瘤表现不一样，可能没有明显临床症状，也可能会有以下症状。
消化系统症状
出现腹痛、腹泻、腹胀、肛周不适。
呼吸系统症状
出现咳嗽、咳痰、气促、咯血、呼吸困难。
泌尿系统症状
出现排尿不畅、无痛性血尿等。
神经系统症状
出现头晕、视物模糊、视野缩窄等。
实验室检查
血清肿瘤标志物
嗜铬素A（CgA）是神经内分泌肿瘤中非常有价值的肿瘤标志物。
血清肿瘤标志物可以起到辅助诊断的作用。
血清中激素水平检查
神经内分泌细胞可分泌多种激素，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、生长抑素、5-羟色胺和ACTH等。
通过检测体内神经内分泌肿瘤分泌的特异性激素水平来提示诊断，可以起到辅助诊断的作用。
影像学检查
磁共振成像（MRI）
具有软组织分辨率高、多参数成像的优点。
可以客观地反映瘤体血供情况及瘤体与周围血管的关系。
MRI软组织分辨率高，对肝脏、胰腺病变的定位诊断及判断可切除性较CT更具优势，可作为优选检查或CT检查的补充手段。
CT
主要用于神经内分泌肿瘤的定位诊断、临床分期和可切除性判断。
大部分神经内分泌肿瘤具有丰富的血液供应，神经内分泌肿瘤CT增强动脉期可出现明显强化的特征。
是若无造影剂禁忌患者的优选
PET-CT
通过特异性显像对肿瘤进行全面评估。
有效判断神经内分泌肿瘤是否有全身转移和转移量。
病理学检查
是确诊神经内分泌肿瘤的“金标准”。可明确是否为神经内分泌肿瘤，还可以明确肿瘤部位、侵犯深度等。
本病诊断和分类标准是在具有神经内分泌肿瘤形态前提下，经过免疫组织化学相关神经内分泌标志物染色证实，并结合肿瘤坏死及核分裂指数两项指标进行分类。
组织学分级
一般需要根据WHO神经内分泌肿瘤分级标准进行详细诊断[3]。
神经内分泌瘤（NET），可分为G1、G2和G3级，分级越高，恶性程度相对越高。
神经内分泌癌（NEC），可进一步分为大细胞神经内分泌癌、小细胞神经内分泌癌和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。
免疫组化
推荐使用诊断本病的常用免疫组织化学标志物组合为突触素（Syn）、CgA、CD56、INSM1、TTF-1、Ki-67，其中前4种属于神经内分泌标志物。
对于无条件做PET-CT的低中级别类癌，可加做SSTR-2和MGMT等协助临床治疗。
对于高级别神经内分泌癌，可加做TP53和RB1协助临床治疗。
分期
不同部位的神经内分泌肿瘤会采用不同的分期系统，一般神经内分泌癌的分期与同部位的癌标准一致。
如肺神经内分泌肿瘤依据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肺癌TNM分期系统进行分期。具体请参考阅读肺癌。
鉴别诊断
神经内分泌肿瘤最常见的发病部位为消化系统，一般需要与胰腺癌和胃肠道癌鉴别。
胰腺癌
相似点：发生部位相同或类似。
不同点：胰腺神经内分泌肿瘤血供较胰腺癌丰富，胰腺癌患者可出现黄疸症状，大便呈陶土色，胰腺内分泌肿瘤临床表现多为腹痛、腹泻等。CT、MRI可协助鉴别。也可通过活检进行病理学诊断。
胃肠道癌
相似点：都伴有腹痛、恶心、呕吐、肠梗阻、消化道出血等消化系统症状。
不同点：胃肠道癌和胃神经内分泌肿瘤临床表现类似，较难鉴别。需依靠胃镜和血清学化验协助鉴别，也可通过活检进行病理学诊断。
治疗
治疗目的：缓解症状、控制病情发展、预防和减少并发症。
治疗原则：控制细胞扩散和转移，减轻患者痛苦，对恶性程度低的神经内分泌肿瘤争取手术切除。恶性程度高的神经内分泌癌通常采取综合治疗。
药物治疗
缓解激素相关症状的药物
主要是生长抑素类似物（SSA），如奥曲肽和兰瑞肽是改善功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤激素相关症状的一线治疗药物，其缓释剂型可显著改善70%～80%类癌综合征患者的腹泻和潮红症状。
控制肿瘤生长的治疗药物
抗肿瘤增殖治疗药物包括以下几类：
生物治疗药物
如SSA、α-干扰素等。
靶向治疗药物
包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司，抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如舒尼替尼和索凡替尼。
细胞毒化疗药物
如链脲霉素联合５-氟尿嘧啶、替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨的化疗方案。
其他药物
对于既往已接受正规系统治疗但仍持续进展的神经内分泌癌患者，如果存在高度微卫星不稳定性、错配修复缺陷、高肿瘤突变负荷，可考虑尝试以免疫检查点细胞程序性死亡蛋白-1（PD-1）为靶点的免疫治疗。
内镜治疗
内镜治疗主要用于胃肠神经内分泌肿瘤的治疗。
适应证
包括无区域淋巴结和远处转移，且局限于黏膜和黏膜下层的病变，如TNM-T1期、G1级、1和2型胃NET、病灶最大径≤1cm。
适合内镜治疗NET的部位包括胃、十二指肠非壶腹和直肠。
治疗效果
研究显示，内镜下黏膜剥离术和改良内镜下黏膜切除术的病变完全切除率达85%～100%，比常规内镜下黏膜切除术高10%左右。
因此，建议胃肠胰神经内分泌肿瘤患者应用内镜下黏膜剥离术或改良内镜下黏膜切除术。
外科治疗
肺神经内分泌肿瘤
对于健康状况和肺储备可耐受手术切除的肺神经内分泌肿瘤患者，即使有N2淋巴结转移，首选外科完全性切除。
手术方式取决于肿瘤大小、位置和术前活检病理，推荐行解剖性肺切除【如肺段切除、肺叶切除、双叶切除、全肺切除、支气管和（或）血管袖状切除】和系统性淋巴结清扫术。
一般会根据病变情况（大小、位置、周围脏器受侵程度等）和外科医师的经验来选择合适的手术入路，包括开胸入路（经侧开胸、经胸骨正中劈开等）和微创入路（经胸腔镜、机器人辅助等）。
胃肠神经内分泌肿瘤
对于无远处转移的胃肠NEN 的治疗，应首选根治性切除手术，包括原发灶的完整切除（依情况决定是否行区域淋巴结清扫）。
除传统的开放手术外，可选择内镜下切除术、腹腔镜手术和腹腔镜内镜联合手术等微创外科术式。
胰腺神经内分泌肿瘤
手术是胰腺NEN患者获得长期生存的最好治疗方法。
相比胰腺癌，胰腺NEN侵袭生长较少，具有丰富微创胰腺外科经验的医师可优先选择施行腹腔镜、机器人等微创手术。
对术后需长期使用SSA的患者，推荐同期行胆囊切除术。
其他治疗
放射性核素治疗(PRRT)
原理是向肿瘤细胞传送具有杀伤性的放射性核素，通过辐射作用杀伤肿瘤。
是基于全身治疗基础上的针对转移病灶的局部治疗。
介入治疗
胃肠胰的神经内分泌肿瘤的介入治疗主要针对转移病灶，半数以上的患者在首诊时便发现远处转移，最常见转移部位是肝脏，常用的介入治疗是消融治疗。
肝转移的介入治疗是基于全身治疗基础上的局部治疗，需结合肿瘤分级、解剖学分型等确定方案。
对于肝转移瘤负荷大的患者，应尽早采取介入治疗进行减瘤，为择期处理原发病灶创造机会。
预后
治愈情况
不同原发部位、组织类型、分级及分期的NENs患者生存差异较大。
高分化NET即使发生远处转移，患者生存期仍可较长，行根治性切除的患者的总生存期多可达5～10年甚至更长.
低分化NEC患者的预后较差，其预后远差于同部位的其他恶性肿瘤，文献报道的中位生存期仅12～19个月。
肺神经内分泌肿瘤
在肺神经内分泌肿瘤中，总生存时间（OS）主要与WHO病理分类和pTNM分期（术后病理分期）相关。
典型类癌（TC）：I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期患者的10年生存率分别为96%、85%、81%、59%[4]。
不典型类癌（AC）：I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期患者的10年生存率分别为88%、75%、47%、18%[4]。
所有分期的肺神经内分泌肿瘤的5年总生存率为13%～57%，手术切除后患者的3和5年生存率分别为49%～54%和45%[5-7]。
胃肠神经内分泌肿瘤
国内研究结果显示，对于胃神经内分泌癌（NEC），局限期（Ⅰ期和Ⅱ期）、进展期（Ⅲ期）和晚期（Ⅳ期）患者5年生存率分别为66.1%、56.1%和21.1%[8]。
整体来讲，直肠NEN患者的预后较好，5年生存率为75.2%～88.3%[9-10]。
预后因素
分级：级别越高，恶性程度越高，预后越差。
分化状态：分化良好的神经内分泌肿瘤生存期为3～20年，分化差的神经内分泌癌生存期约为12～19个月。
是否转移、转移数目、部位：发生远处转移的患者生存时间较短，但不是绝对的。
患者的身体状态：身体状态好的患者对治疗的承受能力更强，恢复速度更快。
性别、年龄是影响NENs患者预后的重要因素。男性患者预后较女性患者差，年老患者预后较年轻患者差。
日常
日常管理
饮食管理
均衡营养，以高蛋白、高热量、高纤维素饮食为主（如鸡蛋、鱼禽肉、新鲜蔬果等）。
清淡饮食，避免进食辛辣刺激、易胀气的食物。
忌烟少量饮酒。
运动管理
保持规律、适度的体育锻炼，强度以锻炼后不感到疲惫为宜。
手术治疗后何时开始活动可以询问医生，术后早期应避免剧烈运动、重体力劳动。
心理支持
接受健康教育，学习神经内分泌肿瘤相关知识，纠正对疾病的错误认知，以增强安全感及治愈的信心。
有情绪不稳定、心理压抑等情况时，及时向他人倾诉，必要时进行心理咨询，以免由于心理问题影响治疗效果。
随诊复查
定期随诊复查有助于及时控制病情。具体复查时间和项目，请遵医嘱。
复查项目
可能需要复查血清肿瘤标志物、血清中激素水平、MRI、CT等。
复查时间
胃肠胰神经内分泌肿瘤
G1级患者可每6个月随访1次；G2级以上的患者可每3个月随访1次。
分化差的神经内分泌肿瘤患者，应每隔2或3个月随访1次。
其他分级的胃肠神经内分泌肿瘤患者在连续随访5年后，可考虑延长随访间隔。
肺和胸腺神经内分泌肿瘤
肺典型性类癌可在术后6或12个月第一次随访，之后每年随访一次。
肺不典型性类癌在术后3个月第一次随访，每6到12个月1次，随访5年。
肺大细胞神经内分泌癌术后3或6个月第一次随访，每6个月1次，随访5年。
胸腺神经内分泌肿瘤在3个月第一次随访，每6个月1次，随访5年。
预防
本病没有绝对的预防措施，以下建议可能减少患病风险。
养成良好的饮食习惯：均衡营养，以高蛋白、高热量、高纤维素饮食为主（如鸡蛋、鱼禽肉、新鲜蔬果等）。
尽可能的戒烟戒酒，减少危险因素。
应避免劳累，避免情绪过于激动。
积极进行肿瘤筛查。
建议每年健康查体。
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