甲氨蝶呤_功效作用注意事项用药禁忌用法用量

2023年6月27日 15点热度 0人点赞 0条评论

功效作用
甲氨蝶呤为叶酸还原酶抑制药，主要通过抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成具有生理活性的四氢叶酸（四氢叶酸为体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶），从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受抑制。
本药对胸腺核苷酸合成酶亦有抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成作用较弱。
本药主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞亦有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。
适应证
甲氨蝶呤可单独应用或与其它化疗药物联合使用，主要用于治疗多种肿瘤。
用于治疗乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎或葡萄胎、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤。
用于治疗急性白血病（特别是急性淋巴细胞白血病）、Burkitts淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤（Peter分期为Ⅲ和Ⅳ期）、晚期蕈样霉菌病、多发性骨髓瘤。
大剂量用于治疗成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌、头颈部表皮癌。
鞘内注射用于脑膜转移癌（包括脑膜白血病、恶性淋巴瘤的神经侵犯）。
用于治疗对常规疗法不敏感的严重、顽固、致残性银屑病。

其他用途
甲氨蝶呤在美国、日本、欧洲等地还被批准用于治疗众多疾病，包括类风湿关节炎（RA），Graves眼病，成人期Still病，复发性阿弗他溃疡，白塞病引起的神经系统、皮肤黏膜病变，斑秃，大动脉炎，巨细胞动脉炎，复发性多软骨炎，红斑狼疮等，如需应用，具体应以医嘱为准。

药物起效时间
片剂服药后1～5小时血浆药物浓度达到峰值阶段。
注射用甲氨蝶呤肌内注射后0.5～1小时血浆药物浓度达到峰值阶段。
甲氨蝶呤注射液（进口）在胃肠外注射后0.25～2小时血浆药物浓度达到峰值阶段。
静脉注射后，甲氨蝶呤迅速到达细胞外，甲氨蝶呤静脉滴注给药和鞘内给药尚无明确的药物达峰浓度时间，药物起效时间可参考胃肠外注射时间。

药物维持时间
甲氨蝶呤清除符合三相模式，第一相可能是分布入器官中，第二相为肾脏排泄，第三相是将甲氨蝶呤排泄入肠肝循环。
甲氨蝶呤分布相半衰期为1小时，消除相半衰期为2～3小时，终末相半衰期为8～10小时^[1-3]。由于抗肿瘤药物治疗的特殊性（按周期给药）。
通常认为在推荐的治疗剂量与疗程内，药物是维持有效的。

你可能关注的问题
甲氨蝶呤在人体内如何代谢和排泄？
常规剂量下，甲氨蝶呤在体内无明显代谢，而大剂量时则可有部分代谢。
主要是通过肾脏排泄。大约41%在第一个6小时内以原型通过尿液排泄，24小时内为90%。
少部分可能经由胆道，最后由粪便排出。
重复每日剂量导致血清浓度更持久和每个24小时之后的部分药物贮留，这可能引起药物在组织中的蓄积。
用药周期延长甚至单次治疗剂量的药物都可以使肝脏细胞内保留一定量的药物。肾功能损伤时甲氨蝶呤的排泄会减少，在这种情况下血清和组织细胞中的药物可能会迅速增多。
甲氨蝶呤副作用多吗？
甲氨蝶呤副作用较多，一般而言，不良反应的发生率和严重性与用药的剂量和频率有关。最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心和腹部不适。其它有疲劳、寒战、发热、头痛、头晕、困倦、耳鸣、视力模糊、眼晴不适和对感染抵抗力下降等。大剂量应用副作用可发生于全身各个系统，用药过程中应注意观察，出现不良反应及时就医^[1-3]。

用药禁忌
禁用情况
对甲氨蝶呤或本品中任一成分有已知过敏症的患者。
妊娠期妇女。
哺乳期妇女。
有严重肝功能损害的患者。
有严重肾功能损害的患者。
有酒精中毒或酒精性肝病的患者。
有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷综合征患者。
已存在血液系统损伤的患者，如骨髓发育不全、白细胞减少、血小板减少或贫血。
有严重急性或慢性感染的患者。
有消化性溃疡病或溃疡性结肠炎的银屑病患者。
甲氨蝶呤治疗过程中不可接种活疫苗。
已有甲氨蝶呤和依曲替酯联合用药增加肝炎风险的报道。因此，同样禁止甲氨蝶呤和维甲酸（如：阿维A酸）联合使用。
接受中枢神经系统放疗的患者不应同时接受甲氨蝶呤鞘内注射。

慎用情况
活动性感染患者。
肝、肾功能损害者。
儿童。
老年人。

特殊人群用药
孕妇
怀孕期间禁用甲氨蝶呤。甲氨蝶呤具有致畸性，孕妇使用甲氨蝶呤可导致胚胎毒性、流产、死胎和/或先天性畸形。
甲氨蝶呤不推荐用于可能怀孕的妇女，除非有适当的医学证据证明潜在的获益大于被评估的风险。
有怀孕可能的妇女在排除怀孕之前不能使用甲氨蝶呤（如：开始治疗前进行妊娠试验）。
尽管甲氨蝶呤治疗停止与怀孕之间的最佳间隔时间还没有确定，但是配偶任意一方正在接受甲氨蝶呤治疗或治疗结束后至少6个月内都应该避孕并采取可靠有效的避孕措施。
哺乳期妇女
甲氨蝶呤可以泌入母乳中，哺乳期禁用。
甲氨蝶呤在母乳中的最高浓度与血清浓度的比值可达到0.08:1。由于哺乳婴儿时存在来自母乳中的甲氨蝶呤产生严重副反应的潜在危险，所以哺乳期妇女禁止使用本品。
儿童
儿童慎用本药，脑膜白血病给药时，应该鞘内注射，4个月以下的婴儿应适当减量。
老年人
由于老年患者的肝功能和肾功能都减弱而且体内叶酸也减少，需要给予相对的低剂量。
鞘内注射治疗脑膜白血病时，能使甲氨蝶呤分布于脑脊液中，对70岁或70岁以上的成人，毒性可能会增加，因此可适当减量^[1-3]。

配伍禁忌
有报道甲氨蝶呤与阿糖胞苷、氟尿嘧啶及强的松龙存在配伍禁忌，不能配伍使用^[1-3]。

用法用量
剂型规格
片剂：2.5mg/片；5mg/片；10mg/片。
注射用甲氨蝶呤：5mg/瓶；10mg/瓶；25mg/瓶；50mg/瓶；100mg/瓶；500mg/瓶；1000mg/瓶。
甲氨蝶呤注射液：50mg/2ml；500mg/20ml；1000mg/10ml^[4-5] 。

具体用法
用法
片剂：口服，温开水送服。
注射用甲氨蝶呤：可用适量注射用水溶解后供肌内、静脉、动脉、鞘内注射。
甲氨蝶呤注射液：采用肌肉、静脉或鞘内注射给药。
1000mg/10ml规格的甲氨蝶呤注射液为高渗溶液，禁用于鞘内注射，仅适用于静脉给药。
当用于鞘内注射时，甲氨蝶呤注射液应该用适当的不含防腐剂的溶剂如0.9%氯化钠注射液稀释至1mg/ml的浓度。
当大剂量静脉给药时，适宜用5%葡萄糖注射液稀释。
用量
片剂
成人一次5～10mg（2～4片），一日1次，每周1～2次，一疗程安全量50～100mg。
用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次15～20mg/m²（体表面积）（6～8片/m²），每周一次。
注射剂
绒毛膜癌及类似滋养层疾病
常规剂量是15～30mg/日，肌注5天，通常一至数周后，在所有毒性反应全部消失后，再开始下一个疗程，通常需要3～5个疗程。
乳腺癌
对于淋巴结阳性的早期乳腺癌病人，作为乳房根治切除术后的辅助疗法，甲氨蝶呤与环磷酰胺、氟尿嘧啶联合应用，交替进行长期化疗，甲氨蝶呤的剂量为40mg/m²，于第一天和第八天静脉给药。
白血病
甲氨蝶呤单用或与类固醇联用最初用于淋巴母细胞性白血病的诱导缓解治疗。用于诱导缓解治疗时，甲氨蝶呤给药剂量为3.3mg/m²/日联合泼尼松60mg/m²/日。50％接受治疗的患者一般在4到6周内缓解。
甲氨蝶呤单用或与其它药物合用，可选择用于巩固维持治疗。当获得缓解并且支持治疗改善了临床一般状况之后可以开始维持治疗，用法为本品 30mg/m²每周两次肌肉注射，或者每14天2.5mg/kg静脉内给药。当出现复发时，重复最初的诱导方案可以再次获得缓解。
脑膜白血病
鞘内注射能使甲氨蝶呤分布于脑脊液中，用量根据年龄而不是体表面积。
1岁以下用量为6mg；1岁用量为8mg；2岁用量为10mg；3岁及3岁以上用量为12mg。
小于四个月的婴儿，毒性可能会增加，因此可适当减量；
对70岁或70岁以上的成人，毒性可能会增加，因此可适当减量。
淋巴瘤
对于I-II期的Burkitt’s淋巴瘤，甲氨蝶呤在一些病例中产生了长期缓解。推荐剂量为每日口服10至25 mg，治疗4至8天。
对于III期患者，甲氨蝶呤通常与其它抗肿瘤药物联用。
任何一期的治疗一般都由几个周期组成，每个周期间隔7至10天。
III期淋巴肉瘤可能对含甲氨蝶呤0.625～2.5mg/kg/日剂量的联合治疗有效。
霍奇金病对甲氨蝶呤和大多数化疗缓解率低。
蕈样霉菌病
甲氨蝶呤50mg每周一次或25mg每周两次肌注，可作为口服疗法的替代疗法。
银屑病化疗
治疗银屑病的给药方案主要依据病情的性质和严重程度及医师自身的经验而定。
起始单药给药方案：每周肌肉或静脉注射10～25mg，直到出现适当的疗效，剂量一般不能超过50mg/周。本方案适用于平均体重70kg的成年人。
在开始治疗前的一周使用初始尝试剂量来检测任何特异体质，建议胃肠外给药剂量范围是5～10mg^[1-3]。

药物漏用
甲氨蝶呤片剂用药每周1～2次，如果发现药物漏服，应该马上服用，下次用药相应向后推迟，仍旧每周1～2次，切不可加倍服用。
甲氨蝶呤注射剂只能由有抗代谢药物化疗经验的医生使用，因为有致命或严重的毒性反应的可能，在整个治疗过程中接受医师的持续监督，所以不太可能发生药物漏用情况。

药物过量
过量危害
口服给药过量可出现血液系统和胃肠道反应，包括白细胞减少、血小板减少、贫血、全血细胞减少、骨髓抑制、黏膜炎、口腔黏膜炎、口腔溃疡、恶心、呕吐、胃肠道溃疡、胃肠道出血、厌食症、进行性体重减轻和血性腹泻。
口服给药也有脓毒症或脓毒症性休克、肾功能衰竭和再生障碍性贫血、药物过量致死的报道。
鞘内用药过量的症状通常表现为中枢神经系统（CNS）症状，包括头痛、恶心、呕吐、癫痫发作或惊厥以及急性中毒性脑病。
鞘内注射也出现过小脑疝伴有颅内压增高、急性中毒性脑病和致命性鞘内药物过量的病例。
第一次出现溃疡或出血，腹泻或造血功能显著抑制时应停用甲氨蝶呤。
应对措施
甲氨蝶呤不慎过量后，要尽快给予亚叶酸钙，且最好在甲氨蝶呤给药后1小时内给药。
大量药物过量应进行水化治疗和碱化尿液，以预防甲氨蝶呤和/或其代谢物在肾小管内的沉积。如果患者完全无尿，通过血液透析可能会清除部分甲氨蝶呤。有报道使用高通量透析器进行急性间断性血液透析对甲氨蝶呤的清除是有效的。
意外的鞘内用药过量需加强全身支持治疗、大剂量全身性（静脉）亚叶酸治疗、碱性利尿和快速脑脊液引流及脑室腰椎灌注^[1-3]。
已有发表的有关静脉和鞘内羧肽酶G2治疗可促进药物过量病例清除甲氨蝶呤的病例报告。

药物停用
银屑病治疗过程中，如血细胞计数显著下降，须立即停药。
银屑病患者治疗过程中一旦发生中度肝纤维化或任何程度的肝硬化时须停止用药。
第一次出现溃疡或出血，腹泻或造血功能显著抑制时应停用甲氨蝶呤。
全身高剂量或鞘内注射甲氨蝶呤会引起明显的中枢神经系统毒性，如果在治疗期间发生异常神经系统毒性反应，需要停止用药。
用药期间出现其他不良反应，经医生评估病情后需要停药的，应停止用药。
疗程结束，经医生评估病情后可以停药的，应停止用药。
特别提示：甲氨蝶呤不良反应较多，用药过程中应注意严密观察，出现不适时，应及时就医，在医生的评估下停止用药，不要自行停药或调整药物剂量^[1-3]。

不良反应
甲氨蝶呤不良反应的发生率和严重性与用药的剂量、给药频率、给药方式和暴露时间有关。
使用大剂量和重复甲氨蝶呤给药治疗恶性肿瘤时不良反应最常见。
不良反应的表现及处理措施
免疫系统反应
可出现过敏样反应、过敏反应、低丙种球蛋白血症。
提示：用药过程中注意观察如出现瘙痒、荨麻疹等过敏反应注意避免抓挠，必要时应用抗组胺药如苯海拉明对症症治疗，出现严重的过敏反应或低丙种球蛋白血症应立即就医进行治疗或停药。
皮肤和皮下组织类异常
可出现中毒性表皮坏死松解症（Lyell综合征）、Stevens-Johnson综合征（累及皮肤和黏膜的急性水疱病变）、剥脱性皮炎、银屑病斑块糜烂疼痛、皮肤溃疡、皮肤坏死、多形红斑。
也可出现伴有嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状的药物反应（DRESS综合征）、皮炎、红斑皮疹、瘙痒、荨麻疹、光敏性、色素异常（色素减退/色素沉着）、脱发、瘀点、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮、毛囊炎、疖病和指甲疾病等。
提示：如果出现皮肤和皮下组织异常反应，应注意保持皮肤清洁干燥，避免抓挠，症状轻微的皮肤炎症可外用抗生素药膏涂抹，症状严重者应就医进行治疗或停药处理。
血液和淋巴系统异常
可出现骨髓造血功能衰竭、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、再生障碍性贫血、巨幼红细胞性贫血、嗜酸性粒细胞增多、全血细胞减少、粒细胞缺乏、淋巴结病、淋巴增生性障碍、出血（不同部位）。
提示：用药期间应注意调整饮食结构，保证营养丰富，减少贫血的发生，贫血者可补充叶酸治疗；注意避免磕碰，减少出血；定期进行血液学的检查，发生严重的异常指标，应在医生指导下停药或对症处理，必要时输注全血或血小板。
胃肠道异常
可出现黏膜炎、牙龈炎、口腔黏膜炎、舌炎、食欲减退（厌食症）、恶心、呕吐、腹泻、腹部不适、呕血、黑便、胃肠道溃疡与出血、胰腺炎、肠穿孔、非感染性腹膜炎、中毒性巨结肠、吸收不良、肠炎。
提示：用药过程中应注意保持口腔卫生，进食软烂易消化营养丰富的饮食；胃肠道症状轻者可应用止吐、止泻、保护胃黏膜等药物；如出现黑便、呕血、剧烈腹痛等情况应及时就医，在医生的指导下停药或对症处理。
肝胆异常
可出现肝功能衰竭、急性和慢性肝脏毒性、急性肝萎缩、肝坏死、脂肪变性、急性肝炎、门静脉周围纤维化、肝硬化、肝酶升高、转氨酶升高、血乳酸脱氢酶升高、血清白蛋白下降等。
提示：用药期间注意监测肝功能，肝功能异常者一般停药后一个月内恢复。症状轻者可服用保肝药物治疗，症状严重者应及时就医治疗或停药处理。
肾脏和泌尿系统异常
可出现肾衰竭、严重的肾病、排尿困难、氮质血症、膀胱炎、血尿、蛋白尿、泌尿生殖功能障碍。
提示：用药期间注意多饮水，定期监测肾功能，症状轻微者一般停药后可恢复，如症状严重，应及时就医。在医生指导下停药，或应用改善肾脏微循环及抗菌素等药物治疗。
妊娠期、产褥期和围产期异常
可出现流产、胎儿缺陷、死胎等。
提示：无论男性或女性，在治疗期间或治疗结束后至少3～6个月内都应该避孕。
生殖系统异常
可出现卵子产生或精子发生缺陷、暂时性少精液症、月经异常、不育症、阴道出血、阴道溃疡、阴道炎、阴道分泌物、男性乳腺发育、性欲减弱、阳痿。
提示：治疗期间或治疗结束后至少3～6个月内应该避孕，出现阴道炎时应注意保持局部清洁，可外用药物治疗。同时应保持良好心态。轻微的生殖系统异常停药后可逐渐恢复，症状严重者应在医生指导下停药或对症治疗。
心脏异常
可出现心包炎、心包积液。
提示：用药过程中应注意观察临床症状和体征，出现胸痛、呼吸困难、疲倦等症状时应及时就医，在医生指导下停药或对症治疗。
血管异常
可出现血管炎、低血压、血栓事件（包括动脉血栓形成、脑血栓形成、深静脉血栓形成、视网膜静脉血栓形成、血栓性静脉炎和肺栓塞）。
提示：用药期间应定期测量血压，血压低时应注意防止因头晕而摔倒，同时增加营养摄入。定期进行头颅CT、动静脉彩超检查，一旦出现腿部剧烈疼痛，肢体活动不利等情况应及时就医，使用抗凝药物治疗或停药处理。
神经系统异常
可出现感觉异常、头痛、头晕、嗜睡、惊厥、失语、轻偏瘫、语言障碍、局部麻痹、构音障碍、困倦、运动功能障碍、颅神经障碍、颅神经麻痹、脑白质病、脑病、神经毒性、蛛网膜炎、昏迷、截瘫、木僵、共济失调、痴呆、颅骨感觉障碍、格林巴利综合征等。
提示：用药期间应注意安全，防止因头晕而摔伤，密切观察临床症状，轻度的头晕、嗜睡、头痛、困倦等症状停药后可逐渐恢复；症状严重者应及时就医，在医生指导下停药或对症治疗。
精神异常
可出现抑郁、意识模糊状态、易怒、短暂的认知功能障碍、情绪改变。
提示：用药期间应注意安全，家人多关心患者情绪，避免出现意外，必要时应用抗精神病药物。症状轻者停药后可自行恢复，症状重者应在医生指导下停药或对症治疗。
呼吸系统、胸及纵隔异常
可出现肺炎、间质性肺炎（包括死亡）、间质性肺纤维化、可逆性肺部嗜酸细胞浸润症、慢性间质性肺病、咽炎、肺泡炎、胸腔积液、胸膜炎、呼吸困难、胸痛、缺氧、咳嗽（尤其是无痰干咳）。
提示：用药期间应注意观察肺部症状，出现持续性咳嗽或呼吸困难时立即就医，在医生的指导下停药或对症治疗。若怀疑出现甲氨蝶呤诱发的肺部疾病，应开始采用皮质类固醇进行治疗，且不应重新开始甲氨蝶呤治疗。
眼部异常
可出现结膜炎、视力模糊、眼睛不适、严重视力改变，包括短暂失明或视觉丧失。
提示：出现轻度的眼睛不适、视力模糊，日常生活应注意安全，防止摔伤、烫伤等意外，一般停药后可逐渐恢复；如出现结膜炎可应用抗生素滴眼液治疗；出现严重的视力改变应及时就医，在医生的指导下停药或对症治疗。
耳和迷路异常
可出现耳鸣症状。
提示：轻度耳鸣停药后可自行恢复，重度耳鸣可就医进行治疗。
良性、恶性和性质未明的肿瘤（包括囊肿和息肉）
淋巴瘤（包括可逆性淋巴瘤）、肿瘤溶解综合症、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌。
提示：用药期间应注意观察临床症状和体征，有异常及时就医进行检查，发现可疑病变应及时停药和对症治疗。
皮肤癌风险增加者应通过穿防护衣和使用高效防晒霜限制阳光和紫外线暴露。
淋巴瘤可能在甲氨蝶呤停药后消退，因而不需要治疗。如没有自发消退症状的情况需要启动细胞毒治疗。
感染和侵染
可出现感染（包括致死性脓毒症）、感染抵抗力下降、机会性感染（有时对正在接受甲氨蝶呤治疗肿瘤和非肿瘤疾病的患者来说是致命的）、耶氏肺孢子虫肺炎（最常见的感染）、呼吸道感染、皮肤细菌感染、肺炎、脓毒症。
也可出现组织胞浆菌病、隐球菌病、带状疱疹、单纯疱疹性肝炎、弥散性单纯疱疹、巨细胞病毒感染（包括巨细胞病毒性肺炎）、乙型肝炎感染再活化丙型肝炎感染加重。
提示：用药过程中应增加营养摄入，保证良好的睡眠和体力，增强抵抗力；认真观察感染症状，一旦出现感染迹象应立即就医，在医生的指导下停药或对症处理。
代谢和营养异常
可出现糖尿病、代谢异常。
提示：用药期间注意监测血压、血糖、血脂、尿酸等变化，出现异常可进行降糖、降压、降血脂、降尿酸等治疗；轻度异常者，停药后可自行恢复，出现严重的症状应在医生的指导下停药或对症治疗。
肌肉骨骼、结缔组织和骨异常
可出现骨质疏松、骨坏死（股骨头无菌性坏死）、软组织坏死、组织细胞异常改变、关节痛/肌痛、应力性骨折、背痛、颈强直。
提示：用药过程中应注意监测骨质变化，出现严重异常应在医生指导下停药或对症治疗。
全身异常及给药部位状况
可出现猝死、结节、发热、寒战、乏力、疲劳。
提示：用药期间应注意休息，增加营养摄入，出现寒战、发热者可应用退热剂治疗；如出现严重不适，应立即就医治疗或停药^[1-3]。

注意事项
药物贮存
片剂
遮光，密封保存。
放在儿童不易触及的地方^[3]。
注射用甲氨蝶呤
遮光、密闭，在阴凉处（不超过20℃）保存。
放在儿童不易触及的地方^[1]。
甲氨蝶呤注射液
在25℃以下避光保存。
放在儿童不易触及的地方^[2]。

药物相互作用
禁止联用
降血脂化合物（例如考来烯胺）：与甲氨蝶呤合用时，其结合甲氨蝶呤能力大于血清蛋白，应禁止联用。
肝脏毒性药物：如来氟米特、柳氮磺胺吡啶和酒精，由于有肝脏毒性增加的风险，因此应避免同时使用。
维甲酸：如阿维A酸，甲氨蝶呤和维甲酸联合用药有增加肝炎风险的报道，应禁止联用。
疫苗：正在使用化疗药物的患者接种活疫苗可能导致严重的致命性感染。
甲氧萘丙酸：甲氧萘丙酸不会影响甲氨蝶呤的药代动力学，但是曾报道有致死性的药物相互作用^[1-3]。
因不良反应增加而谨慎联用
化疗药物：如果大剂量甲氨蝶呤与有潜在肾毒性的化疗药物（如顺铂）联用，可能会出现肾毒性加重，应谨慎联用。
血浆蛋白结合率高的药物：水杨酸盐、磺胺类药、磺酰脲、保泰松和苯妥英，可能会使甲氨蝶呤毒性反应增加，应谨慎联用。
抗菌药物：一些抗菌素如青霉素、四环素、氯霉素、普那霉素、丙磺舒及对氨基苯甲酸，与甲氨蝶呤合用时可能会增加毒性反应。
非甾体抗炎药物（NSAIDs）：某些非甾体抗炎药包括阿匹林和其它水杨酸盐、阿扎丙宗、二氯芬酸、吲哚美辛和酮洛芬与大剂量甲氨蝶呤同时给药时出现未预知的、严重的（有时为致命的）骨髓抑制和胃肠道毒性，需谨慎使用。
青霉素和磺胺类药物：青霉素和磺胺类药物可能降低甲氨蝶呤的肾清除率，从而增加甲氨蝶呤的血清浓度，合用时应密切监测。
阿糖胞苷：鞘内甲氨蝶呤与阿糖胞苷合用会增加严重神经学不良反应的风险，如头痛、麻痹、昏迷和卒中样发作。
丙磺舒和减少肾小管分泌的药物：丙磺舒和弱有机酸（如：髓袢利尿剂和吡唑）可减少肾小管分泌，因此这些药物与甲氨蝶呤合用时须非常谨慎。
环丙沙星：环丙沙星能减少肾小管的转运功能，会降低甲氨蝶呤的清除率，可增加毒性反应，因此，甲氨蝶呤与此药合用时应仔细监测。
甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲恶唑：可增加应用甲氨蝶呤治疗的患者的骨髓抑制。
乙胺嘧啶：可导致甲氨蝶呤的毒性反应增加。
一氧化二氮麻醉：使用一氧化二氮麻醉增强了甲氨蝶呤对叶酸代谢的作用而产生毒性增加，应避免将一氧化二氮用于接受甲氨蝶呤治疗的患者。近期一氧化二氮给药后应慎用甲氨蝶呤。
胺碘酮：给予接受甲氨蝶呤治疗的银屑病患者使用胺碘酮可以诱发溃疡性皮肤损伤。
甲氧沙林和紫外线照射（PUVA治疗）：银屑病或蕈样霉菌病（一种皮肤T淋巴细胞瘤）的患者接受甲氨蝶呤加甲氧沙林和紫外线照射后，可能患皮肤癌。
红细胞浓缩液：红细胞浓缩液和甲氨蝶呤同时给予时应谨慎给药。
疫苗：甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂，可能会降低接种疫苗后的免疫应答。如果同时接种某种活疫苗，可能会引起严重的抗原反应。正在使用化疗药物的患者接种活疫苗可能导致严重的致命性感染。
利尿剂：如氨苯蝶啶，与甲氨蝶呤同时应用可发生骨髓抑制和叶酸水平降低。
质子泵抑制剂：如奥美拉唑、泮托拉唑，与甲氨蝶呤同时给药会降低甲氨蝶呤的清除率，可增加毒性反应，特别是有肾功能损伤的患者。
环孢霉素：环孢霉素可增加甲氨蝶呤的疗效和毒性。二者合用时会有过度免疫抑制和淋巴组织增生的风险^[1-3]。
因疗效降低而谨慎联用
门冬酰胺酶：有报道使用门冬酰胺酶后，可拮抗甲氨蝶呤的疗效。
维生素：含有叶酸或其衍生物的维生素制品（如维生素B₉）可能降低甲氨蝶呤的疗效，所以不能同时给予。
苯妥英：细胞毒药物可减少苯妥英的吸收，从而降低苯妥英的疗效并增加惊厥加重的风险。苯妥英增加肝代谢可能导致出现毒性增加或细胞毒药物疗效降低的风险。
氟尿嘧啶：甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用。但如先用甲氨蝶呤，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用^[1-3]。
联用后需调整剂量
巯嘌呤：甲氨蝶呤可增加巯嘌呤的血浆浓度，因此巯嘌呤与甲氨蝶呤联用时可能需要调整用药剂量。
茶碱：甲氨蝶呤可以降低茶碱的清除率，当与甲氨蝶呤同时给药时需要监测茶碱水平或调整剂量^[1-3]。

其他
甲氨蝶呤只能由有抗代谢药物化疗经验的医生使用，如果是非肿瘤的情况则必须由专科医生使用。
因为有致命或严重的毒性反应的可能，在开始用甲氨蝶呤治疗前，患者应充分了解其存在的风险，并且在医生监督下用药。
在整个治疗过程中必须严密监测药物毒性反应，特别是在大剂量使用或药物排泄会减弱（肾功能损害、胸腔积液、腹水）的情况下。
甲氨蝶呤从第三间隙腔内缓慢排出（如胸腔积液或腹水），这会导致末相半衰期的延长和不可预知的毒性。如果患者有显著的第三间隙蓄积，建议在治疗前抽出体液并且监测甲氨蝶呤的血浆浓度。此类患者尤其需要密切监测药物毒性，并应减少剂量，或者在某些情况下，停止甲氨蝶呤给药。
曾有过关于使用甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤和银屑病后导致死亡的报道。
叶酸缺乏状态可能增加甲氨蝶呤的毒性。
用于骨肉瘤的甲氨蝶呤大剂量给药方案（≥500mg/m²）时，须对患者精心照顾。
甲氨蝶呤治疗期间，应避免饮酒。
甲氨蝶呤主要由肾脏排泄，治疗前、治疗期间及治疗后均应密切监测肾功能。
用于银屑病治疗时，每月至少一次血液学检查，每一至两个月进行一次肝酶水平和肾功能检查。
使用甲氨蝶呤过程中一旦发生不良反应，应及时就医，定期进行实验室检查以监测毒性反应。
使用甲氨蝶呤的患者对出现的所有感染症状和体征，均应及时向医生报告。
因为有光敏反应的可能性和增加皮肤癌（黑色素瘤和非黑色素瘤）的风险，接受甲氨蝶呤治疗的患者应该避免无防护下过度的接受阳光或太阳灯的照射。
头晕和疲劳可能会影响驾驶或操作机械的能力，用药期间应尽量避免开车或操作机械。
甲氨蝶呤治疗同时进行放疗可能会增加软组织坏死和骨坏死的风险^[1-3]。
银屑病患者在给药前需要多次测定有无肝损害和肝功能是否正常，包括血清白蛋白和凝血酶原时间。
治疗绒毛膜癌及类似滋养层疾病期间应评估治疗的有效性，可采用24小时尿HCG（人绒毛膜促性腺激表）定量分析进行评估。在HCG水平恢复正常后，应继续给予1或2个疗程甲氨蝶呤的治疗^[1-3]。