概述
一种由于自身免疫异常引起由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病
可无症状或出现乏力、腹胀、食欲缺乏、皮肤瘙痒、黄疸等症状
主要病因有遗传因素、环境因素、免疫因素等
以药物治疗为主，必要时需配合非药物治疗
定义
自身免疫性肝病是一种由自身免疫异常介导的肝胆非感染性慢性进行性肝脏炎症。
该病的具体病因及发病机制目前尚不明确。
分型
自身免疫性肝炎（AIH）
患者以肝细胞受累为主。
Ⅰ型
最常见。
患者血清中可见抗核抗体和/或抗平滑肌抗体。
Ⅱ型
主要发生于儿童。
患者血清中可见肝肾微粒体抗体和/或抗肝细胞溶质抗原-1型。
原发性胆汁性肝硬化（PBC）
又称原发性胆汁性胆管炎。
绝大多数患者血清中可见抗线粒体抗体（AMA），尤其是AMA-M2亚型。
随病情发展，可进展为肝硬化和肝衰竭，是临床上肝移植的主要适应证之一。
原发性硬化性胆管炎（PSC）
超过一半的患者血清中可出现多种自身抗体，但均非特异性抗体。
可诱发胆管癌。
IgG4相关肝胆疾病（IAC）
IgG4相关免疫性胆管炎（IgG4-SC) ：IgG4损伤胆管细胞。
IgG4相关自身免疫性肝炎（IgG4-AIH ) ：IgG4损伤肝细胞。
患者血清中可见 IgG4水平升高和胆管内及肝组织 IgG4 阳性浆细胞浸润。
重叠综合征
以上任意两种分型同时存在时称重叠综合征。
以PBC-AIH重叠综合征最为常见。
发病情况
不同类型的自身免疫性肝病发病情况有所差异。
自身免疫性肝炎
所有人种和所有年龄段均可发病。
女性∶男性为4∶1。
大部分患者年龄>40岁，Ⅱ型则主要发生于儿童。
根据2019年相关流行病学调查显示，该病在亚太地区的患病率约为每100万人有40～245人患病，年发病率约为每年100万人中有6.7～20人发病[³]。
原发性胆汁性肝硬化
可发生于任何地区和人种。
发病年龄段以（20～90）岁为主，平均年龄50岁。
好发于40～60岁的中年女性，男女比例约为1∶9。
每年的发病率约为100万人有2～24人发病；患病率约为100万人有19～240人患病。
原发性硬化性胆管炎
好发于年轻人，平均发病年龄为40岁。
男性患者约占70%。
IgG4相关肝胆疾病
好发于老年男性。
男女比例（2～4）∶1。
大部分男性患者的发病年龄中位数是60岁左右。
病因
致病原因
自身免疫性肝病的具体病因及发病机制目前尚不明确，现研究认为与以下因素相关。
遗传因素
目前研究证实在一级亲属中有自身免疫性肝病的人群患病率远远高于普通人群，但具体影响仍有待进一步研究。
环境因素
药物及毒物
呋喃妥因、米诺环素、糖皮质激素等某些药物及烟草、指甲油、染发剂和清洁化学品等毒物均可诱发自身免疫性肝病。
感染
麻疹病毒、肝炎病毒和EB病毒感染、泌尿系感染等感染因素会激活体内的免疫细胞，进而导致自身免疫性肝病。
免疫因素
当肝脏组织失去对自身免疫性反应的耐受性和/或免疫细胞异常识别抗原时，可导致自身免疫系统异常攻击肝脏组织，导致自身免疫性肝病。
尤其是患有干燥综合征、系统性红斑狼疮性、类风湿性关节炎、炎症性肠病等结缔组织病的患者更易出现异常的自身免疫反应，进而诱发该病。
症状
主要症状
不同类型的自身免疫性肝病患者临床症状有所差异。
自身免疫性肝炎
病情较轻者可无任何临床表现。
可出现乏力、腹胀、食欲缺乏等表现。
表现为皮肤及巩膜黄染、皮肤瘙痒、尿色深黄等黄疸表现。
可出现肝脾肿大、压痛，同时伴有蜘蛛痣。
可出现持续发热、急性游走性大关节炎及多形性红斑等肝外表现。
原发性胆汁性肝硬化
起病隐匿，早期患者可无任何临床表现。
随着病程的进展，患者常以乏力和皮肤瘙痒为首发症状，瘙痒常于夜间加剧。
可出现黄疸。
可出现肝脏肿大，但压痛不明显。
原发性硬化性胆管炎
起病隐匿，约有15%～55%的患者直至诊断时仍无症状。
黄疸和瘙痒是其典型症状，其黄疸表现为反复发作，呈波动性。
除上述症状外可出现乏力、体重减轻、肝脾肿大的表现。
IgG4 相关性肝胆疾病
起病缓慢，病情轻者可无任何症状。
随着病情的进展，患者可出现乏力、腹胀、食欲缺乏、黄疸等表现。
并发症
肝硬化
自身免疫性肝病由于起病隐匿，随着病情进展，肝脏组织损失严重，诊断时大多已存在肝硬化。
患者可出现乏力、纳差、腹胀、黄疸进行性加重、腹水、肝脾肿大、右上腹疼痛、胃底-食管静脉曲张等表现。
可进一步诱发胃底-食管静脉破裂出血、肝衰竭、肝性脑病等严重并发症危及患者生命。
胃底-食管静脉破裂出血
自身免疫性肝病患者诱发肝硬化后可进一步导致胃底-食管静脉曲张，曲张的静脉易破裂出血。
患者可出现呕血、黑便、血便等表现。
通常出血量较大，可引起失血性休克、窒息等导致患者死亡。
肝衰竭、肝性脑病
自身免疫性肝病患者随着肝功能损害的加重，可进一步导致肝衰竭及肝性脑病。
患者除了肝硬化相关表现外还可出现精神错乱、抽搐、昏迷等表现。
出现肝衰竭及肝性脑病后预后极差，死亡率高。
脂溶性维生素缺乏
自身免疫性肝病患者由于长期肝内胆汁淤积，可引起胆汁分泌和排泄减少，影响脂肪的消化吸收，导致脂溶性维生素缺乏。
维生素D缺乏可导致骨质疏松、骨软化。
维生素A缺乏可引起皮肤粗糙、色素沉着、夜盲。
维生素E缺乏可引起的反射异常、本体感觉减退、共济失调等神经系统异常。
维生素K缺乏可导致牙龈及鼻出血、皮下出血等出血倾向。
脂肪泻
自身免疫性肝病患者由于胆汁分泌和排泄减少，胰腺外分泌功能不全及肠道细菌过度生长等因素可影响脂肪的消化吸收，可导致脂肪泻。
患者可出现腹泻及油状粪便。
高胆固醇血症
自身免疫性肝病可导致胆小管阻塞，进而导致血中脂类总量和胆固醇持续增高，引起高胆固醇血症。
由于胆固醇沉积，可出现眼睑黄色瘤。
急性胆管炎
自身免疫性肝病由于长期肝内胆汁淤积，可出现继发胆道感染，引起急性胆管炎。
可出现腹痛、寒战、高热、黄疸等表现。
可进一步诱发感染性休克、脓毒血症等危及患者生命。
胆管癌
约有10%～30%的原发性硬化性胆管炎患者可诱发胆管癌。
可出现腹痛、恶心、上腹包块、黄疸、发热等症状。
肝胆管癌预后差，可明显缩短患者自然寿命。
就医
就医科室
消化内科
出现乏力、腹胀、食欲缺乏、皮肤瘙痒、黄疸等症状时，建议及时就医。
体检发现肝功能异常时，建议及时就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
出现发热的患者应及时测量并记录体温变化。
出现黄疸、红斑的患者可及时拍照留存资料。
出现呕血、便血、黑便等消化道出血症状时应暂禁食水，立即就医。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有乏力、腹胀、食欲缺乏、皮肤瘙痒、黄疸等症状？
是否有发热、体重减轻、红斑、关节炎等症状？
这些症状多久了？
这些症状发作的频率和持续的时间是怎样的？
病史清单
是否有麻疹病毒、肝炎病毒和EB病毒感染、泌尿系感染等病史？
直系亲属有无相关病史？
发病前是否使用了呋喃妥因、米诺环素、糖皮质激素等药物或接触了烟草、指甲油、染发剂和清洁化学品等毒物？
有无类风湿性关节炎、干燥综合征等结缔组织疾病病史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：肝功能、自身抗体等。
影像学检查：腹部彩超、腹部CT等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
抗生素：呋喃妥因、米诺环素等。
糖皮质激素：甲强龙、地塞米松等。
诊断
诊断依据
病史
直系亲属有相关病史。
有麻疹病毒、肝炎病毒和EB病毒感染、泌尿系感染等感染等病史。
发病前使用了呋喃妥因、米诺环素、糖皮质激素等某些药物或接触了烟草、指甲油、染发剂和清洁化学品等毒物。
存在类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病。
临床表现
症状
通常起病较隐匿，部分患者可无任何临床症状。
各型表现略有不同，但总体以乏力、腹胀、食欲缺乏、皮肤瘙痒、黄疸等为主要临床症状。
体征
患者可出现蜘蛛痣及肝掌。
可出现肝脾肿大，部分患者可伴有压痛。
出现黄疸后可有皮肤及巩膜黄染。
出现腹水的患者可有腹部膨隆、移动性浊音阳性、振水音阳性等体征。
出现肝硬化的患者可有腹壁静脉曲张、颈静脉怒张、肝颈静脉回流征阳性等表现。
实验室检查
肝功能
可了解患者肝功能情况，不同类型的患者肝功能表现有所差异。
自身免疫性肝炎：多有谷丙转氨酶（ALT）以及谷草转氨酶（AST）轻～中度升高。
原发性胆汁性肝硬化：ALP升高最突出，ALP与γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）常在早期出现升高，血清胆红素中度增高，以直接胆红素增高为主，血清胆固醇常增高，肝衰竭时降低。
原发性硬化性胆管炎：ALT、AST大多正常，常伴有 ALP、γ-GT升高，但如果ALT、AST出现明显升高，要考虑存在急性胆道梗阻或重叠有AIH可能。
IgG4相关性肝胆疾病：IgG4-SC早期以ALP 和γ-GT明显升高为主，随病情的进展，可出现直接胆红素、总胆汁酸浓度明显升高；IgC4-AIH主要表现为ALT、AST反复升高，伴ALP升高。
免疫学检查
可了解患者体内自身抗体情况，对自身免疫性肝病的诊断具有重要意义。
自身免疫性肝炎：γ-球蛋白升高，同时可在血清中监测到ANA、SMA、pANCA、抗-SLA、抗-LP、抗-actin、抗-LKM1、抗-LC1等多种自身免疫性抗体，但缺乏特异性。
原发性胆汁性肝硬化：AMA是其特异性指标，95%以上病人AMA阳性，SP100、GP210等抗体对其特异性也较高，尚可出现ANA和 SMA 阳性，血清免疫球蛋白（尤其是IgM）升高。
原发性硬化性胆管炎：尚无特异性抗体，大部分患者pANCA阳性；血清免疫复合物增加、IgM轻～中度升高、补体 C3减少，循环CD8 T细胞绝对数减少，CD4/CD8比值增高。
IgG4相关性肝胆疾病：血清IgG4明显升高，可有IgE、IgG升高，IgA和IgM降低。IgG4-AIH患者还可出现ANA和/或SMA阳性。
病理检查
可了解患者肝脏组织病理学情况，对自身免疫性肝病的诊断具有重要意义。
自身免疫性肝炎：典型表现为界面型肝炎、汇管区和小叶淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花环以及淋巴细胞对肝细胞的穿透现象。
原发性胆汁性肝硬化：特征性表现为损伤的胆管周围可见密集的淋巴细胞浸润，随着病情的进展，损伤更广泛，甚至形成肝硬化。
原发性硬化性胆管炎：典型表现为肝内胆管出现广泛同心圆性洋葱皮样纤维化。
IgG4相关性肝胆疾病：典型表现为病灶内可见席纹状纤维化和闭塞性静脉炎，淋巴细胞及浆细胞明显浸润，免疫组化可见病灶中出现大量IgG4阳性的浆细胞。
影像学检查
可了解患者肝脏及胆道系统的情况，可排除肝胆系统肿瘤、结石等所致的肝损伤，同时是诊断PSC的主要方法。
包括腹部彩超、腹部CT、腹部核磁共振（MRI）、核磁共振胰胆管造影（MRCP）、经内镜逆行性膜胆管造影（ERCP)等检查。
当进展到肝硬化时，可出现门静脉高压表现。
lgG4-SC在影像学上可表现为胆总管下端显著狭窄，可合并肝门区胆管节段性狭窄，病变处胆管壁明显增厚；lgG4-AIH在影像学上可见肝脾大。
PSC在腹部彩超上可见肝内散在片状强回声及胆总管管壁增厚、胆管局部不规则狭窄及扩张等表现，同时伴有胆囊壁增厚，胆汁淤积。
ERCP是诊断 PSC 的“金标准”。
MRCP具有无创、安全特点，是PSC的首选影像学检查。
诊断标准
自身免疫性肝炎
有多种诊断及评分标准，目前多采用简化AIH诊断积分系统进行诊断，≥6分考虑AIH可能，≥7分可确诊。
原发性胆汁性肝硬化
满足以下三项诊断标准中的两项即可诊断：
肝功能提示存在胆汁淤积，即ALP、γ-GT 明显升高。
AMA、AMA-、GP210、SP100出现至少一个阳性。
肝病理学检查符合PBC改变。
原发性硬化性胆管炎
肝功能提示ALP、γ-GT异常，同时胆道影像学示肝内外胆管多灶性狭窄，可作出诊断。
IgG4相关性肝胆疾病
lgG4-SC
血清IgG4水平>1350mg/L。
肝功能提示ALP和y-GT明显升高。
影像学可见胆总管下端或肝门区胆管狭窄，狭窄处胆管壁环形增厚。
病理学检查符合IgG4-SC改变。
IgG4-AIH
符合AIH明确诊断的积分要求。
血清 IgG4>1350mg/L。
病理学检查符合IgG4-AIH改变。
鉴别诊断
药物性肝损伤
相似点：二者均可引起不同程度的肝功能损伤，均可出现乏力、食欲缺乏、皮肤瘙痒、黄疸等症状。
不同点：
药物性肝损伤患者发病前常有使用肝损伤药物（如中药、抗结核药、抗肿瘤药等）病史，免疫学检查多为阴性，肝组织病理学检查不符合自身免疫性肝病改变，停药后常可缓解。
自身免疫性肝病患者除肝功能异常外免疫学检查常可见相应的自身抗体阳性，肝组织病理学检查符合自身免疫性肝病改变。
病毒性肝炎
相似点：二者均可引起不同程度的肝功能损伤，均可出现乏力、食欲缺乏、皮肤瘙痒、黄疸等症状。
不同点：
病毒性肝炎患者常有相关流行病学史，可出现相应的病原学检测阳性，免疫学检查多为阴性，肝组织病理学检查不符合自身免疫性肝病改变。
自身免疫性肝病患者除肝功能异常外免疫学检查常可见相应的自身抗体阳性，肝组织病理学检查符合自身免疫性肝病改变，病原学检测多为阴性。
酒精性肝病
相似点：二者均可引起不同程度的肝功能损伤，均可出现乏力、食欲缺乏、皮肤瘙痒、黄疸等症状。
不同点：
酒精性肝病患者发病前有明确的过量饮酒史，免疫学检查多为阴性，肝组织病理学检查不符合自身免疫性肝病改变，戒酒后异常的肝功能可逐步恢复正常。
自身免疫性肝病发病与饮酒无确切相关性，除肝功能异常外免疫学检查常可见相应的自身抗体阳性，肝组织病理学检查符合自身免疫性肝病改变。
非酒精性脂肪肝
相似点：二者均可引起不同程度的肝功能损伤，均可出现乏力、食欲缺乏、皮肤瘙痒、黄疸等症状。
不同点：
非酒精性脂肪肝患者常有肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征，影像学检查可见脂肪肝相关表现，免疫学检查多为阴性，肝组织病理学检查不符合自身免疫性肝病改变。
自身免疫性肝病患者除肝功能异常外免疫学检查常可见相应的自身抗体阳性，肝组织病理学检查符合自身免疫性肝病改变。
继发性胆汁性肝硬化
相似点：二者均可引起不同程度的肝功能损伤，均可出现乏力、食欲缺乏、皮肤瘙痒、黄疸等症状。
不同点：
继发性胆汁性肝硬化患者常有肝外胆管长期机械性阻塞（如胆道结石嵌顿、胆道狭窄、胆道肿瘤等），影像学检查可见相关病变，免疫学检查多为阴性，肝组织病理学检查不符合自身免疫性肝病改变。
自身免疫性肝病患者除肝功能异常外免疫学检查常可见相应的自身抗体阳性，肝组织病理学检查符合自身免疫性肝病改变，影像学检查未见胆道结石嵌顿、胆道狭窄、胆道肿瘤等病变。
治疗
治疗目的：缓解症状，控制病情，避免复发。
治疗原则：根据患者病情采取以药物治疗为主，辅助以非药物治疗的个体化、综合化治疗。
药物治疗
免疫抑制药物
是治疗自身免疫性肝病的基石。
应持续治疗至疾病缓解，或确定治疗失败、出现严重药物不良反应。
常用的药物有泼尼松、布地奈德等糖皮质激素及硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯等。
熊去氧胆酸
可保护患者肝功能、延长生存期。
是治疗原发性胆汁性肝硬化的首选药物。
贝特类药物
与熊去氧胆汁酸联合使用对AKP、y-GT、ALT、IgM及甘油三酯水平改善有较好的效果。
常用药物有非诺贝特、苯扎贝特等。
抗瘙痒药物
可缓解患者因胆汁淤积导致的皮肤瘙痒。
常用的有一线药物考来烯胺，二线药物为利福平。
其它
骨质疏松、骨软化时及时补充钙剂或降钙素、氟化钠甘油糊剂，增加骨密度。
缺乏脂溶性维生素时及时补充相应的脂溶性维生素。
出现脂肪泻时可口服中链甘油三脂。
对于复发或不能耐受激素治疗的可以考虑应用利妥昔单抗等细胞消耗性生物制剂。
内镜和手术治疗
内镜治疗
适用于PSC所致的胆道梗阻累及多级胆管树的患者。
可应用ERCP、球囊扩张术或支架置入术，解除胆道梗阻，缓解皮肤瘙痒及胆管炎等并发症。
经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）
适用于无法经内镜治疗的PSC患者。
姑息性手术
适应证
非肝硬化的PSC病人。
肝门或肝外胆管显著狭窄、有明显胆汁淤积或复发性胆管炎、不能经微创术改善黄疸和胆管炎者。
禁忌证
存在严重未纠正的凝血功能紊乱。
存在严重心肺功能障碍或其它不能耐受手术、麻醉的情况。
肝移植
适应证
糖皮质治疗中或治疗后出现失代偿的AIH患者。
终末期PBC及PSC患者（肝移植挽救其生命的唯一措施）。
禁忌症
存在严重未纠正的凝血功能紊乱。
存在严重心肺功能障碍或其它不能耐受手术、麻醉的情况。
预后
治愈情况
总体预后情况
自身免疫性肝病目前尚无根治方法，只能缓解、控制病情，故总体预后欠佳。
各型预后情况
自身免疫性肝炎
10年生存率约为80%～93%。
原发性胆汁性肝硬化
有症状者平均生存期为10～15年。
出现食管胃底静脉曲张者，3年生存率仅为60%。
原发性硬化性胆管炎
缺少有效治疗措施，死亡中位时间约为12～18年。
有症状者随访6年后合并肝衰竭、胆管癌等可高达41%。
IgG4 相关性肝胆疾病
大部分患者短期预后尚可，但长期预后尚不明确。
预后因素
自身免疫性肝病的预后受多种因素影响，以下因素常导致预后不良。
自身免疫性肝炎
已出现肝硬化。
治疗无应答或治疗后反复发作。
原发性胆汁性肝硬化
对熊去氧胆酸治疗无应答。
老年。
血清总胆红素进行性升高。
肝脏合成功能下降。
组织学改变持续进展。
原发性硬化性胆管炎
合并肝衰竭、胆管癌等严重并发症。
IgG4 相关性肝胆疾病
IgG4水平越高，预后越差。
部分可发展为恶性肿瘤。
日常
日常管理
饮食管理
避免高脂肪食物，如肥肉、油炸食品、内脏、甜点等。
多食富含维生素的新鲜水果蔬菜。
多食富含钙质的奶制品、豆制品及海产品。
出现腹水的患者应控制饮水量及钠盐摄入。
严格戒烟戒酒。
生活管理
病情平稳时可适当运动，但不宜剧烈运动及过度负重。
皮肤瘙痒明显时注意避光。
注意避免使用可能导致肝功能损伤的药物。
病情监测
注意自身乏力、腹胀、食欲缺乏、皮肤瘙痒、黄疸等症状变化情况，若出现明显加重时要及时就医复诊。
注意观察大小便颜色和性状。
随诊复查
自身免疫性肝病的患者应遵医嘱定期复查，以便医生评估患者病情变化，及时调整治疗方案。
具体复查时间应由专科医生根据患者病情制定。
主要复查项目有肝功能、免疫球蛋白、免疫学检查、腹部影像学检查等。
预防
目前该病尚无确切有效的预防措施，但以下措施可减少该病的发生。
加强体育锻炼，合理膳食，提高自身免疫力。
及时接种流感疫苗，流感流行季节避免到人群聚集地，外出戴好口罩，做好个人防护。
天气变凉时及时增加衣物，注意饮食及个人卫生。
遵医嘱使用呋喃妥因、米诺环素、糖皮质激素等药物，避免自行用药。
避免长期接触烟草、指甲油、染发剂和清洁化学品等毒物。
存在结缔组织病的患者要积极治疗，遏制病情进展。
参考文献
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