嗜铬细胞瘤_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述

起源于肾上腺髓质，并具有激素分泌功能的神经内分泌肿瘤
症状为血压持续或阵发性增高，可有头痛、多汗、心悸等
病因尚不完全清楚，可能与遗传有关
常采用手术治疗

定义
嗜铬细胞瘤（PCC）是发生于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤。
副神经节瘤（PGL）是发生于肾上腺外交感神经链，并具有激素分泌功能的神经内分泌肿瘤。
PCC和PGL两者合称为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）。
PPGL主要合成和释放大量儿茶酚胺（CA），如肾上腺素（N）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA），引起血压升高和代谢改变等一系列临床症候群，并造成心、脑、肾、血管等严重并发症，甚至死亡。

分型
根据有无遗传分型
可分为家族性PPGL和散发性PPGL，与散发性患者相比，家族性PPGL患者起病较年轻，并呈现多发性病灶。
根据是否转移分型
可分为转移性PPGL和非转移性PPGL，转移性PPGL的发病与编码SDHB的基因突变有关。

发病情况
嗜铬细胞瘤是一种少见的神经内分泌肿瘤，目前国内尚无发病率或患病率的确切数据。
国外报道的发病率为每100万人每年2～8例，多发生于30～50岁成年人，10%～20%发生在儿童。

病因
致病原因
嗜铬细胞瘤的病因及发病机制尚未完全明确，可能和基因突变有关。
目前已知有20多个致病基因，每年也不断发现新的基因。
约50%的PPGL患者有基因突变，其中35%～40%为胚系突变（通过卵子和/或精子传递的一种遗传性基因缺陷），15%～25%为肿瘤体系突变（后天性突变）。

发病机制
在双肾的上方各有一个内分泌器官，即肾上腺，其中心的部位（髓质）由嗜铬细胞构成。
肾上腺髓质中嗜铬细胞呈不规则排列成团或索状组织。髓质细胞呈多边形，应用含铬盐的固定标本时胞质内呈现黄褐色的嗜铬颗粒，故称嗜铬细胞。
嗜铬细胞可以分泌合成和释放儿茶酚胺（CA），如肾上腺素（N）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA），身体需要肾上腺素，以应对压力应激，并保持正常的血压。
当嗜铬细胞异常增多形成肿瘤时，过量分泌儿茶酚胺会引起血压急骤升高，并引起代谢改变等一系列临床症候群。
代谢紊乱
大量儿茶酚胺分泌可引起多种代谢紊乱。
由于基础代谢增高，肝糖原分解加速和胰岛素分泌受抑制，血糖增高、出现尿糖。
由于脂肪代谢加速，血中游离脂肪酸和胆固醇增高。
少数病人还可能有低血钾表现。

症状
嗜铬细胞瘤的临床表现与肿瘤分泌的肾上腺素及去甲肾上腺素的量、比例及释放方式（阵发性或持续性）有关。
症状常呈突发性，发作常难预料。轻者可无症状，重者可出现急性心衰、恶性高血压、低血压或休克，甚至脑出血等。
主要症状
高血压
高血压是最常见、最具特征性的表现，包括阵发性高血压和持续性高血压，这两种类型可以单独发生，也可以一起发生。
阵发性高血压
突然出现血压明显升高，收缩压（高压）可达200～300毫米汞柱，舒张压（低压）可达130～180毫米汞柱。
症状可能一天内出现几次，或几个月出现一次，一般持续几分钟，也有可能持续1～2小时或更长时间。
发作时可能出现剧烈头痛、面色苍白、大汗淋漓、心跳加快、胸痛、感到焦虑、恐惧和视物模糊等症状。
发作后可能出现面颊和皮肤泛红、全身发热、流口水等症状。
持续性高血压
血压升高迅速、明显、持续，舒张压甚至可以超过130毫米汞柱。
可能在短时间内出现视力下降，甚至失明的表现，还可能出现呼吸困难、头痛、恶心、呕吐等症状。
可能出现出汗、心跳加快、头痛、感到焦虑，或站立时发生晕厥（直立性低血压）等症状。
低血压
可能单独发生低血压，也可能交替出现高血压和低血压。
表现为头晕、心悸、眼前发黑、四肢软弱无力、冒冷汗等症状。
严重者甚至会发生意识不清、体温下降、昏迷等休克症状。
代谢紊乱
基础代谢率增高：肾上腺水平增高，耗氧量增加，可出现发热、消瘦。
糖代谢紊乱：可有血糖升高，糖耐量减低。部分人可继发糖尿病，出现多饮、多食、多尿、体重减轻、乏力等。
脂代谢紊乱：脂肪分解加速、血游离脂肪酸增高，出现高脂血症，常在血液检查发现。
电解质紊乱：常在血液检查发现，少数病人可出现低钾血症，有乏力、腱反射降低或消失、腹胀、恶心，还可出现多种心律失常；也可出现高钙血症。

其他症状
心脏病变：嗜铬细胞瘤释放的物质可以引起心肌病，长期的心肌病会导致心力衰竭，可能出现呼吸困难、咳嗽、咳痰、心跳加快、心悸、胸痛、乏力、水肿等症状。
消化系统：可有恶心、呕吐、腹痛、便秘、腹胀等症状。
神经精神系统：可有失眠、烦躁、紧张、焦虑。
腹部肿物，瘤体较大或发生出血囊性变时尤其明显。
发热、体重下降、血尿等症状。

并发症
高血压危象
有剧烈头痛、全身大汗、苍白、心悸、胸闷、心动过速、焦虑或惊恐感等交感神经兴奋性过高的表现以及视物模糊等。
失明
儿童及青年患者常病情发展较快，可似急进性高血压，短期内可出现眼底病变，并可有出血、视乳头水肿、视神经萎缩等。
高血压心脏病
经一定时间（可长达十数年），则可出现诸多高血压心血管系统严重并发症，包括左心室肥大、心脏扩大、心力衰竭等。
尿毒症
可有血尿、蛋白尿、无尿、水肿等症状。
脑卒中
可有头痛、头晕、恶心、呕吐、不能说话、意识障碍、肢体功能障碍等。
肿瘤转移
嗜铬细胞瘤的转移率为10％～15％。最常见的转移部位是骨、肺、肝脏和淋巴结等。

就医
就医科室
内分泌科
体检发现血糖异常、血脂异常、血钾低等情况时，建议及时就诊。
神经内科
突然出现剧烈头痛、呕吐、意识不清等请及时就诊神经内科或急诊科。
急诊科
当出现剧烈头痛、呕吐、意识不清、晕厥等症状时，建议立即就诊。
泌尿外科
确诊为嗜铬细胞瘤后，应到泌尿外科进行治疗。

就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
为了方便医生检查，就诊当天女士尽量不要穿连衣裙。
记录病情发展变化情况，为医生提供更多参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有不明原因血压骤然升高？
发作时是否有头晕、头痛、多汗、心悸等症状？
上述症状是否反复发作？
病史清单
有血缘关系的亲属中，是否有嗜铬细胞瘤患者？
是否对药物、食物或其他物质过敏？
是否患有高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症等疾病？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
化验检查：血/尿甲氧基肾上腺素测定、血/尿甲氧基去甲肾上腺素测定、24小时尿及血儿茶酚胺、甲状腺功能、血浆皮质醇、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统检测、血常规、肾功能、肝功能
影像学检查：肾上腺CT、肾上腺B超、肾血管超声、肾上腺磁共振检查、生长抑素受体显像
其他检查：心电图
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
α受体阻断药：酚苄明、酚妥拉明、哌唑嗪、特拉唑嗪、乌拉地尔
β受体阻断药：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔

诊断
诊断依据
病史
患者可能有以下病史：
嗜铬细胞瘤家族史。
高血压病史。
临床表现
可有剧烈头痛、恶心、呕吐、大量出汗、心悸、视物模糊等症状。
典型的嗜铬细胞瘤三联征，即阵发性“头痛、多汗、心悸”。
血压明显升高，可呈阵发性，或持续性升高。收缩压（高压）可达200～300毫米汞柱，舒张压（低压）可达130～180毫米汞柱。
高代谢症状与体征，体重减轻、多食、发热、震颤等。
少数人可触及腹部肿物。
实验室检查
主要是儿茶酚胺(CA)及其代谢产物水平测定
首选血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素（MN）、甲氧基去甲肾上腺素（NMN）浓度测定，其敏感性和特异性均较高。如升高超过正常参考值4倍以上几乎100％的患者可以确诊。
24小时尿及血CA测定
血浆CA宜在空腹卧床休息30分钟后采血测定，血尿CA排出量增加，对嗜铬细胞瘤诊断有帮助。
分别测定尿中去甲肾上腺素和肾上腺素，有助于判断肿瘤的部位。
检查可能要在清早、空腹、平躺的情况下采血，检查之前不要剧烈运动，避免药物和饮料等的干扰。
影像学检查
影像学检查：超声检查、CT检查、磁共振（MRI）检查、¹³¹I-MIBG（间碘苄胍）扫描。
目的：肿瘤定位、了解肿瘤大小及形态。
超声检查
多用于怀疑肿瘤时的初次检查，扫描范围广，症状反复发作时可多次检查。若肿瘤直径＞3厘米，检出率较高。
CT检查
超声检查肾上腺形态异常，需进一步做CT可以明确诊断，CT检查对嗜铬细胞瘤检出率高，接近100％。
MRI检查
磁共振检查可清晰显像嗜铬细胞瘤，有助于鉴别肿瘤的性质。
¹³¹I-MIBG闪烁扫描
是发现肾上腺外PGL的功能性定位和解剖定位的重要检查，其敏感性和特异性均较高。
可以根据肿瘤的功能和解剖定位，评价¹³¹I-MIBG治疗的可能性。
其他检查
生长抑素受体显像、正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）显像等检查，可以准确定位极小嗜铬细胞瘤、多发性嗜铬细胞瘤及嗜铬细胞瘤转移癌等其他影像学检查不容易发现的小肿瘤。
基因检查
所有的嗜铬细胞瘤患者都应该到有条件的正规实验室进行基因检测，所有转移性的嗜铬细胞瘤都需要检测SDHB基因。
有阳性家族史的患者可直接检测相应的致病基因突变。

鉴别诊断
原发性高血压
相似点：血压升高。
不同点：原发性高血压血尿化学测定常正常或轻度升高，普通降压药物治疗效果较好。
甲状腺功能亢进症
相似点：高代谢症状（出汗、心悸、体重下降、易饥饿）、血压增高。
不同点：甲状腺功能亢进症一般为以收缩压升高为主、脉压增大，且血压增高程度较轻，血甲状腺功能检查可鉴别。
糖尿病
相似点：高血压。
不同点：糖尿病患者血压增高程度较轻，CA及其代谢产物水平测定正常。
更年期综合征
相似点：血压波动、出汗、心悸等表现。
不同点：更年期综合征发作时患者多有面色潮红，血液激素水平等检测有助于鉴别。
其他血压增高的疾病
相似点：血压增高。
不同点：大部分不伴有血浆总CA、游离CA以及尿中其代谢产物值的上升。

治疗
应用药物长期控制高血压是困难的。
一旦诊断明确后应尽早手术切除肿瘤。
要获得满意的手术效果，需内、外科密切配合，术前应用药物控制血压、减少心脑血管并发症。
术后仍有高血压的患者也需要降压治疗。
急症治疗
本病会导致高血压危象，发生时家人应及时就诊，并应掌握一定的本病知识，以便及时识别和急救。
家庭急救
如果出现了剧烈头痛、面色苍白、大汗淋漓、心跳加快、胸痛等严重症状，可能需要家庭急救。
保持安静，躺下休息，抬高床头，放松紧张情绪。
尽快拨打120急救电话呼叫急救车，以便及时得到医生的救治。
立即测量患者血压。
如果高于平时控制的血压水平，可以服用平时医生开的降压药物。
如果患者昏迷，需要注意保持呼吸道通畅，比如及时清除口鼻腔里的分泌物，呕吐时将头偏向一侧等。
如果呼吸、心跳停止，立即进行心肺复苏。
医院急救
吸氧，抬高床头以减轻脑水肿，卧床休息，加用床栏以防患者坠床。
需要快速应用降压药物如酚妥拉明等。
持续心电监护，每5分钟监测血压1次并记录。
专人护理，及时安抚患者，告知头痛及其他不适症状在治疗后会逐渐缓解，避免情绪激动、焦虑加剧血压升高。
如有心律不齐、心力衰竭、高血压脑病、脑血管意外和肺部感染等并发症时，医生会及时对症处理。

一般治疗
平时应注意休息，密切观察血压变化，并及时记录。
应避免外伤、情绪激动、体位突然改变、便秘、屏气动作等。
术前应选择高钠饮食和增加液体摄入，及时补充血容量，防止肿瘤切除后引起严重低血压。

药物治疗
术前需要应用药物控制症状，可应用的药物有α受体阻断药和β受体阻断药。
α受体阻断药
酚妥拉明
是一种短效药，其作用迅速。
常用于高血压诊断试验、治疗疗高血压危象或在手术中控制血压，但不适合长期治疗。
酚苄明
口服后吸收缓慢，作用时间长，控制血压较平稳。
常用于术前药物准备，术前至少服药2周以上。
不良反应：心动过速、直立性低血压、鼻塞等。
用药期间起立动作要慢，防止摔倒。
其他药物
包括哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔等。
β受体阻断药
术前不常规使用β受体阻断药，仅在患者出现心律失常和心动过速时使用，但是使用之前必须使用α受体阻断药使血压下降。
可用药物有普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔。
用药注意事项
严格按照医生的要求定时、定量吃药。不要自己增加药量、减少药量、换用其他药物等。如果不按要求服药，可能会导致病情反复甚至加重。
在吃药期间坚持测量血压并做好记录，可以帮助医生了解药物效果，调整治疗方案。
注意药物的不良反应，比如心动过速、直立性低血压等，有不良反应应及时和医生沟通。

手术治疗
本病一旦确诊，需要及时手术治疗，术前需要应用药物做好充分的治疗准备，可有效降低手术死亡率。
术前药物准备时间存在个体差异，一般为2～4周，有严重并发症术前准备时间需要延长。
手术方式
腹腔镜微创手术
大多数PCC采取腹腔镜微创手术。
其可减少手术创伤和并发症，能减轻患者的痛苦，缩短住院天数及降低医疗费用。
开放手术
肿瘤直径＞6厘米或者侵袭性PPGL可采取开放式手术。
目的是保证完整切除肿瘤，并防止术中肿瘤破裂，能避免局部复发或种植复发。
术后注意事项
卧床和活动
手术后需要卧床一段时间，麻醉清醒后可以稍微抬高床头。
卧床期间，可以自己或者在家人帮助下活动双腿，防止形成血栓。
根据医生的建议进行活动，一般在手术后1～2天可以逐渐开始下床活动。
如果有放引流管，注意不要让引流管弯曲、折叠或受压。
伤口护理
覆盖伤口的纱布需要保持清洁，医生会定期更换纱布。如果不小心弄脏，需要让医生来处理，不要自己揭开纱布。
注意观察纱布上有没有渗血，如果渗血较多，或有其他异常情况，应该及时告知医生，不要自己处理。
饮食
术后不能吃东西和喝水，肛门排气后可以开始吃米汤、肉汤、藕粉等流质食物，逐渐恢复到正常饮食。
根据医生建议选择饮食，可以选择高蛋白、高热量、富含纤维素的食物，如各种肉类、蛋类，水果蔬菜等，不要吃油腻、生冷和刺激性的食物，不要喝奶类和豆浆等容易引起腹胀的食物。

其他治疗
转移性嗜铬细胞瘤的治疗较为困难，目前已经开展和正在进行临床试验的有下述治疗方法。
¹³¹I-MIBG治疗
治疗适应证：¹³¹I-MIBG核素显像阳性、无法手术的患者。
治疗剂量：国内常用200mCi/次，2～3次/年，累计治疗剂量800～1000mCi。
肿瘤疗效评估
每次治疗后至少半年内应行检查评估，包括血压、血象、肝肾功能、血/尿CA及ＮＭＮ、ＭＮ，以及影像学检查等。
治疗完全有效率3%～5%，部分有效率和病情稳定率可达73%～79%，患者的５年生存率增加达45%～68%。
不良反应：最常见骨髓抑制(包括中性粒细胞和血小板减少)，也有骨髓增生异常综合征、急性或慢性髓系白血病的报道。
2019年美国国家综合癌症网络已将¹³¹I-MIBG列入转移性嗜铬细胞瘤临床肿瘤指南。
¹⁷⁷LuDotatate
部分嗜铬细胞瘤的肿瘤细胞能高度表达生长抑素受体，肽类受体介导的放射性核素治疗（PRRT）是一种用于治疗转移性神经内分泌肿瘤的新技术。
目前正在进行的¹⁷⁷Lu-Dotatat治疗转移性PPGL的Ⅱ期临床试验为⁶⁸Ga-Dotatate标记的生长抑素受体显像阳性的嗜铬细胞瘤患者提供了新的核素治疗方法。
抗肿瘤药物联合化疗
CVD方案
即环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪。
CVD方案多在2～4个疗程后起效，治疗完全有效率、部分有效率及病情稳定率分别为4%、37%和14%。
不良反应：骨髓抑制、血白细胞减少、周围神经病变、神经系统毒性、胃肠道反应、肝功能异常和低血压等，治疗中也可能出现高血压危象。
替莫唑胺和沙利度胺联合应用
对于已转移的神经内分泌治疗具有良好的疗效，2年生存率可达61%。
EP方案
即依托泊苷和顺铂治疗。
靶向治疗
主要是酪氨酸激酶抑制剂，包括舒尼替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、阿西替尼等，目前都处于临床试验阶段。

预后
治愈情况
本病无法自愈，患病后需要积极治疗。
手术切除肿瘤后，大多数嗜铬细胞瘤患者的高血压可以被治愈。
一般术后一周内CA恢复正常，75%的患者在一个月内血压恢复正常。
25%的患者血压仍持续增高，但较术前降低，用一般降压药物可以获得满意疗效。
非转移性的嗜铬细胞瘤患者术后5年生存率＞95%，复发率＜10%。
转移性的嗜铬细胞瘤患者5年生存率＜50%。

危害性
影响正常生活
阵发性或持续性的高血压发作，可能出现头痛、焦虑、烦躁等症状，这会给正常的工作、学习和生活带来不便。
出现并发症
并发症严重时，甚至会致死。
可能出现儿茶酚胺性心脏病、心律失常、休克等心血管并发症。
可能出现脑卒中、暂时性脑缺血发作、高血压脑病等脑部并发症。
还可能出现糖尿病、缺血性小肠结肠炎、胆石症等并发症。
不及时经过治疗，还可能在药物、麻醉、分娩、手术等情况下诱发高血压危象或休克。

日常
日常生活
饮食
患者需要保证营养，选择高热量、高蛋白、富含维生素、有适量膳食纤维、易消化的饮食，口味需要以清淡为主。可以选择牛奶、豆浆、鱼类、蛋类等食物。
多饮水，避免咖啡、浓茶等刺激性饮料。
必要时，可以在每天正常三餐的基础上，根据实际需求加餐。
注意休息
在高血压急性发作期，应绝对卧床休息，保持环境安静，避免强光等外界刺激。
在高血压发作间歇期，也要保证充足的睡眠，有规律地作息，避免劳累、熬夜。
适当运动
可以进行适度的体育锻炼，如散步、慢跑等，避免剧烈运动，有助于夜间睡眠。
保持好心情
可以通过聊天、读书、听舒缓的音乐等方法，保持良好的心情，避免焦虑、抑郁及精神紧张等。
家属可以积极和患者进行沟通，减轻患者心理负担，鼓励患者积极配合治疗。
避免诱发因素
阵发性高血压患者应避免诱发血压突然升高的因素，如提重物、咳嗽、突然改变姿势、收腹等，注意避免寒冷刺激、外伤和感染。

随诊复查
按照医生的要求定期复诊，嗜铬细胞瘤患者需要终身复查，每年至少复查1次；有基因突变、转移性嗜铬细胞瘤应3～6个月复查1次。
降压药物治疗期间，如果症状没有缓解，甚至出现了剧烈头痛、呕吐、发热等严重症状，或者有其他不舒服时，都需要及时去医院就诊。

预防
嗜铬细胞瘤目前病因不明，无有效的预防手段。
可通过体检等筛查方式尽可能早发现、早治疗。
定期做体检，尤其有肿瘤家族史的人，若出现少年、青年时期高血压，需告知医生并配合做相关检查。

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