弥漫大B细胞淋巴瘤_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述

是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤
无痛性进行性的淋巴结肿大或局部肿块是常见的临床表现
可能病因为感染、免疫低下、环境因素和职业暴露、遗传等
多采用化学治疗联合靶向治疗

定义
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型。
根据2016版WHO淋巴瘤病理分型，弥漫大B细胞淋巴瘤包含10余种病理亚型，由于各亚型的预后及诊疗存在差异，本文将以弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型为主讨论诊疗。

分型
WHO分类
对DLBCL亚型的诊断临床上一般用的是2016版WHO分类。
WHO根据基因表达谱不同，将DLBCL的细胞起源（COO）分为3类：
生发中心B细胞样（germinal center B-cell-like，GCB）：表达正常生发中心B细胞特征的基因，预后较好
活化B细胞样（activated B-cell-like，ABC）：表达活化的外周血B细胞和浆细胞特征的基因，预后较差。
第三型DLBCL（Type 3 DLBCL）。
HANS模型分类
目前最为常用的是HANS模型分类，通过检测生发中心B细胞标志（CD10、BCL6）和非生发中心B细胞标志（IRF4/MUM1），将DLBCL分为GCB样亚型和非GCB样亚型。

发病情况
弥漫大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型^[2]，约占全部非霍奇金淋巴瘤的25%～50%。
本病中位发病年龄为50～70岁，男性略多于女性。

病因
致病原因
弥漫大B细胞淋巴瘤的病因和发病机制尚未完全阐明^[3、4]，非霍奇金淋巴瘤整体来看，可能与以下多种因素有关：
感染
反转录病毒（如HIV）、人类疱疹病毒-8（HHV-8）、EB病毒的感染都与弥漫大B细胞淋巴瘤的发病有着密切的关系。
免疫功能低下
近年来发现，遗传学/获得性免疫缺陷患者罹患弥漫大B细胞淋巴瘤的几率较正常人高。
长期应用免疫抑制剂的人群（如器官移植后患者）罹患弥漫大B细胞淋巴瘤的几率较正常人高。
干燥综合征患者罹患弥漫大B细胞淋巴瘤的几率较正常人高。
环境因素及职业暴露
长期接触放射线、染料、杀虫剂等物质的人群发病率较正常人高。
遗传因素
本病存在家族聚集现象，弥漫大B细胞淋巴瘤或其他血液系统肿瘤患者的一级亲属和同胞的发病风险轻度增高。

症状
主要症状
无痛性进行性的淋巴结肿大或局部肿块是最常见的临床表现。但无法只通过临床表现来进行本病的诊断，以下症状也不具有特异性，仅供参考。
累及淋巴结的症状
DLBCL通常表现为快速增大的肿块，最常为颈部或腹部淋巴结肿大，或者纵隔淋巴结肿大，但也可表现为身体任意部位的肿块。
累及淋巴结外的症状
累及淋巴结外者，根据累及部位不同出现相应症状，常见的有：
胃肠道累及可表现为发热、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。
骨骼累及者，可表现局部骨钝痛或酸痛，可持续数月，并且休息后骨痛不能缓解。少数患者还可能出现病理性骨折等。
中枢神经系统累及者，可有头痛、癫痫发作、颅内压增高、脊髓压迫及截瘫等。

并发症
患者可以出现疾病或治疗相关的肿瘤溶解综合征，即肿瘤细胞内容物自发释放或由于化疗反应而释放到血液中，引起电解质和代谢失衡，伴有进行性系统性毒性症状、严重时可导致心律失常、多器官衰竭、癫痫发作等。

就医
就医科室
血液科
出现无痛性、进行性的淋巴结肿大或局部肿块，体检发现血象异常（白细胞、粒细胞、血红蛋白及血小板数值异常）时，建议及时就医。
肿瘤内科
确诊为本病的患者，也可前往肿瘤内科就医。部分医院设有淋巴瘤专科门诊，确诊为本病的患者，也可以选择就医。

就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
穿戴方便穿脱的衣物，以防就诊时需要完善骨髓穿刺术（骨髓穿刺部位多在髂后上棘、髂前上棘、胸骨）。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有颈部或腹部淋巴结肿大？
是否有发热、腹痛、腹泻、恶心、呕吐？
是否有局部骨钝痛或酸痛，休息后能否缓解？
是否有头痛？
病史清单
是否有过病毒感染，如HIV或EB病毒等？
是否长期应用免疫抑制剂？
有无其他疾病，如干燥综合征？
工作场所是否有放射线、染料、杀虫剂？
家族中是否有亲属罹患血液系统肿瘤？
检查清单
近年尤其是近半年的检查结果，可携带就医
专科检查：骨髓检查、病理检查等。
常规检查：血常规、胸部CT、心电图等。

诊断
诊断依据
病史
患者可能有以下病史：
有过病毒感染，如HIV或EB病毒等。
长期应用免疫抑制剂。
患有干燥综合征。
工作场所有放射线、染料、杀虫剂。
家族中有亲属罹患血液系统肿瘤。
临床表现
症状
可能有无痛性进行性的淋巴结肿大或局部肿块，高达40%的患者淋巴结外起病，可伴有相应受累部位压迫症状或器官功能损害，还可出现发热、盗汗、体重减轻等B症状。
体征
患者可能出现颈部或腹部淋巴结肿大，或者纵隔淋巴结肿大。
实验室检查
血常规、红细胞沉降率（血沉）
基础检查，初步评估患者的身体状态，如贫血时可有血红蛋白降低。部分患者可有血沉升高。
生化全项
评估患者的肾功能、肝功能及凝血等，为后续的治疗做好前期准备。
β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶
重要的预后指标，若检测β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）升高，提示可能预后不好。
感染筛查
主要项目有乙肝病毒+丙肝病毒+人类免疫缺陷病毒+EB病毒+梅毒等病毒感染的筛查。
若发现异常者，需完善病毒载量或行确证实验，如乙肝病毒DNA等。
骨髓检查
主要包括骨髓涂片、流式细胞学、骨髓活检。
脑脊液检查
有中枢神经系统淋巴瘤高危因素患者需要进行腰椎穿刺术，完成脑脊液检查。
影像学检查
影像学检查可帮助明确疾病分期和疗效评估。
建议患者在治疗前、中期和终末期行全身PET/CT检查。
如无法行PET/CT检查，可以进行颈、胸、腹部及盆腔增强CT检查。
浅表淋巴结超声，常规包括双侧颈部、锁骨上、腋下、腹股沟淋巴结。
中枢神经系统可疑受累者进行受累部位的MRI检查，如头或脊髓等。
病理检查
对怀疑有病变的淋巴结或结外病灶实施切除或切取活检（或内镜下活检）是明确本病诊断的最佳途径。
较深部位（如腹膜后、纵隔）病灶亦可考虑在超声/CT引导下空芯针穿刺活检（应避免细针吸取活检），联合其他辅助检查技术（免疫组化、流式细胞术、PCR技术扩增检测有无克隆性免疫球蛋白基因（IG）和T细胞受体（TCR）基因重排、FISH和基因突变检测等对淋巴瘤进行诊断。
免疫组化检查
常用的免疫组化项目包括CD20、CD3、CD5、CD10、CD45、BCL-2、BCL-6、Ki-67、IRF4/MUM1、MYC等。
其他免疫组化项目还有CyclinD1、κ/λ、CD30、CD138、ALK、HHV8、SOX11、P53等。
CD20+、CD3-是DLBCL的典型免疫表型，其他免疫组化指标用于DLBCL亚型的分类。
根据CD10、BCL-6和MUM1的免疫组化检测结果，可以判断是否为生发中心型（GCB）。
DLBCL可分为生发中心型（GCB）和非生发中心型（non-GCB)、前者相对预后更好（只要CD10+，或者只有BCL-6+、即可判断为生发中心型）。
流式细胞术
外周血和/或活检标本通过流式细胞术分析细胞表面标志物：κ/λ、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20。
基因检测
必要时需行FISH检测（MYC、BCL2和BCL6重排等）以鉴别“双打击”或“三打击”淋巴瘤。
5%～15%的DLBCL具有MYC重排，可与BCL2重排同时发生，也可与BCL6重排同时发生，称作“双打击”或“三打击”淋巴瘤。
WHO分类中被单独列为“高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排”，预后不良，目前尚无有效的治疗措施。
EB病毒原位杂交（EBER-ISH)
EBER-ISH通常被视作组织内原位检测EB病毒的“金标准”，可用于鉴别淋巴瘤。
其它检查
常规心电图检查，心血管基础疾病、高龄或拟应用蒽环类药物人群选择行超声心动图检查。
胃肠道受累行胃肠内镜检查。

临床分期
目前多采用2014版Lugano分期标准^[1]。
局限期
Ⅰ期
仅侵及单一淋巴结区域（Ⅰ），或侵及单一结外器官不伴有淋巴结受累（ⅠE）。
Ⅱ期
侵及≥2个淋巴结区域，但均在膈肌同侧（Ⅱ），可伴有同侧淋巴结引流区域的局限性结外器官受累（ⅡE）。
Ⅱ期大包块，即Ⅱ期有大包块者，一般是CT、MRI或PET/CT的分期检查方法。
进展期
Ⅲ期
侵及膈肌上下淋巴结区域，或侵及膈上淋巴结+脾受累（ⅢS）。
Ⅳ期
侵及淋巴结引流区域之外的结外器官（Ⅳ）。

鉴别诊断
DLBCL的鉴别诊断包括可引起淋巴结肿大和类似病理特征的其他疾病，例如传染性单核细胞增多症和大细胞恶性肿瘤(如上皮来源的癌、黑色素瘤等)，以及其他类型的淋巴瘤^[5]。
传染性单核细胞增多症
相似点：淋巴结肿大。
不同点：在传染性单核细胞增多症和DLBCL的免疫母细胞亚型中，淋巴结活检都会显示明显的免疫母细胞和霍奇金样细胞。但传染性单核细胞增多症以T免疫母细胞为主，而DLBCL以大B细胞为主。
伯基特淋巴瘤
相似点：淋巴结肿大，高增殖指数和t(8;14)等细胞遗传学异常。
不同点：DLBCL与伯基特淋巴瘤可能很难鉴别，需要专业病理医生结合形态、免疫组化及分子学检查等进行鉴别诊断。
上皮来源的癌
相似点：累及淋巴结的上皮来源性癌可能在形态学上类似于DLBCL，因为两者均由非典型的大细胞组成。
不同点：免疫组化检查显示癌表达细胞角蛋白，但不表达B细胞标志物，因而很容易与DLBCL区分。
黑色素瘤
相似点：黑色素瘤和DLBCL都有非典型大细胞，可累及淋巴结。
不同点：但与DLBCL不同，黑色素瘤为S100、HMB-45和/或Melan A阳性，且不表达B细胞标志物。

治疗
治疗目的：控制疾病进展，缓解压迫症状，尽可能治愈疾病。
治疗原则：应根据患者年龄、IPI/aalPI评分以及剂量增加方案的可行性进行分层治疗。若条件允许，推荐进入临床试验^[1]。
【提示】下面方案中的部分药物，截至2022年8月，可能暂未在国内上市，因此具体用药请详细咨询专业肿瘤医生，并严格遵医嘱，切勿自行购药用药。
初治患者
对于初次治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者而言，需要根据年龄分组和预后等因素进行分层治疗^[1]。
年龄≤60岁
低危（aaIPI=0）且没有大肿块
对于这种情况下的患者，可选择以下治疗方案：
3R-CHOP21（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星+长春新碱+泼尼松）+受累部位/受累淋巴结放疗；
或6R-CHOP21±受累部位/受累淋巴结放疗；
或4R-CHOP21+2R±受累部位/受累淋巴结放疗；
【提示】“3R-CHOP21”表示的是3个周期的“R-CHOP（21天）”方案，后文类似的写法，只是方案的周期不同。具体请咨询专业肿瘤医生，并严格遵医嘱。
低危（aaIPI=0）伴有大肿块或中低危（aaIPI=1）
对于这种情况下的患者，可选择以下治疗方案：
首先推荐6R-CHOP21+受累部位或受累淋巴结放疗。
中低危（aaIPI=1）患者，也可选择6Pola-R-CHP+2R的新药组合（polatuzumab vedotin与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和强的松）。
中高危（aaIPI=2）
建议参加相关临床试验，可选择8R+6～8CHOP21±受累部位/受累淋巴结放疗；或者8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴结放疗。
此外，也可选择以下方案：
6pola-R-CHP+2R或6R-CHOEP14。
6DA-EPOCH-R方案（利妥昔单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星）。
高危（aaIPI=3）
建议参加相关临床试验，可选择8R+6～8CHOP21±受累部位/受累淋巴结放疗；或者8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴结放疗。
此外，也可选择以下方案：
6pola-R-CHP+2R或6R-CHOEP14。
6DA-EPOCH-R方案。
自体造血干细胞移植作为一线治疗可应用于高危患者，但仍需进一步试验。
年龄60～80岁
无心功能不全
一般推荐8R+6-8CHOP21（IPI低危：8R+6CHOP21）或
8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴结放疗（大肿块：8R+6CHOP14+受累部位/受累淋巴结放疗）。
此外，也可选择以下方案：
6pola-R-CHP+2R。
6DA-EPOCH-R方案。
伴心功能不全
把多柔比星替换为脂质体多柔比星、依托泊苷、吉西他滨。
年龄＞80岁
无心功能不全
6R-miniCHOP：利妥昔单抗+减剂量的CHOP。
伴心功能不全
把多柔比星替换为脂质体多柔比星、依托泊苷、吉西他滨。
对于高龄或不适合标准化疗的患者，可以考虑R-GemOx、R-miniCHOP、R-CDOP、R-CEPP、R-GCVP等或靶向治疗为主的方案。
放疗
化疗前大肿块（≥7.5CM)或结外器官受侵、化疗后未达CR（完全缓解）是放疗适应证。
维持治疗
60～80岁高危一线治疗达CR/PR（完全缓解/部分缓解）者可能从来那度胺维持治疗中PFS（无进展生存时间）获益。
中枢神经系统淋巴瘤（CNS）预防
高危因素
适用于以下高危因素患者：
由IPI评分中的5个危险因素和肾上腺/肾脏累及组成CNS-IPI，积分4～6分的高危患者。
累及以下器官：睾丸、肾、肾上腺、乳腺等。
人类免疫缺陷病毒（HIV）相关淋巴瘤。
高级别B细胞淋巴瘤，伴MYC及BCL2和/或BCL6基因重排（三打击、双打击）。
高级别B细胞淋巴瘤，非特指型。
原发性皮肤DLBCL，腿型。
预防措施
高危患者推荐以4～8次腰穿+鞘内注射或2次大剂量甲氨蝶呤作为中枢预防。
肿瘤溶解综合征的处理
识别高危因素
肿瘤溶解综合征的高危因素主要包括大包块、乳酸脱氢酶（LDH）高于正常上限2倍，自发性肿瘤溶解综合征，白细胞水平升高，累及骨髓，高尿酸血症，别嘌醇治疗无效和累及肾脏。
处理措施
对高肿瘤负荷患者，可以在正规化疗开始前给予1个小剂量的诱导治疗，药物包括泼尼松±长春新碱，以避免肿瘤溶解综合征的发生。
治疗方法包括化疗前水化、降尿酸治疗，监测血尿酸、肌酐、电解质。
患者需要注意多饮水多排尿。
乙型肝炎感染
对伴HBsAg阳性患者，需要预防性抗病毒治疗。对于HBcAb阳性/HBsAg阴性患者，需持续监测HBV DNA或者预防性抗病毒治疗。
选择抗病毒治疗时推荐耐药率低的恩替卡韦或替诺福韦。

复发/难治患者
适用于初发时，已经接受足量利妥昔单抗和蒽环类化疗的患者。
初次复发/进展
符合移植条件
可选用以下联合方案，再进行自体造血干细胞移植。
DHAP±R：利妥昔单抗+顺铂+阿糖胞苷+地塞米松。
ICE±R:利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷。
GDP±R:利妥昔单抗+吉西他滨+顺铂+地塞米松。
此外，此类患者也可以参加临床试验或CAR-T疗法。
不符合移植条件
除了上述的DHAP±R、ICE±R及GDP±R方案外，还可选用以下联合方案：
ESHAP±R：利妥昔单抗+依托泊昔+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷。
DA-EPOCH±R：利妥昔单抗+依托泊昔+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星。
GemOx±R：利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂。
MINE±R：利妥昔单抗+美司钠+异环磷酰胺+米托蔥醌+依托泊苷。
此外，还可以用R2（利妥昔单抗+来那度胺）±伊布替尼或泽布替尼、BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）、Pola-BR（Polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀和利妥昔单抗）、BR（苯达莫司汀和利妥昔单抗）、CAR-T细胞疗法等。
≥2次复发/进展
符合移植条件
异基因造血干细胞移植，也可参加临床试验。
此外，还可以用CAR-T细胞疗法。
不符合移植条件
可选用DHAP±R、ICE±R、GDP±R、ESHAP±R、DA-EPOCH±R、GemOx±R、MINE±R等方案，也可参加临床试验。
此外，还可以用R2（利妥昔单抗+来那度胺）±伊布替尼或泽布替尼、BTK抑制剂、Pola-BR、BR、Selinexor、Tafasitamab、Loncastuximab、CAR-T细胞疗法等。

疗效评价
一般参照2014年Lugano会议的推荐标准^[1]，分为影像学缓解（CT/MRI评效）和代谢缓解（PET-CT评效）。
治疗期间：每2～4周期进行影像学检查和疗效评价。
治疗后评效：如采用CT或MRI，建议全部治疗结束后4周进行评估；如采用PET-CT检查，建议末次化疗后6～8周，或放疗结束后8～12周。

预后
生存率
弥漫大B细胞淋巴瘤患者^[2]的5年总体生存率大约60%～70%。
大约50%～60%的患者在一线治疗后可以获得并维持完全缓解。

复发
整体而言^[2]，有约30%～40%的患者复发，通常在治疗结束后2年内复发；10%的患者为难治性疾病。

预后因素
本病的预后因素主要与国际预后指数(IPI)有关，此外在此基础上，还衍生出年龄矫正的IPI评分（aaIPI）及美国国立综合癌症网络IPI（NCCN-IPI）等。
IPI
IPI是目前国际上常用的DLBCL预后评分系统。
此系统依据5个独立的不良预后因素，即年龄＞60岁、Ⅲ～Ⅳ期、结外累及部位数目＞1、ECOG评分≥2、血清LDH水平＞正常值上限。
每一个不良预后因素为1分。0～1分为低危组；2分为低中危组；3分为高中危组；4～5分为高危组。
危险度越高，预后相对越不好。
aaIPI
危险因素
患者年龄≤60岁，则可以通过以下危险因素来评估。

危险度分层

NCCN-IPI
危险因素

【提示】*重要脏器：包括骨髓、中枢神经系统、肝脏/胃肠道脏器、肺。
危险度分层

其他不良预后因素
非生发中心B细胞亚型(活化B细胞亚型)。
MYC和BCL-2和/或BCL-6重排。
MYC和BCL2高表达。
TP53突变。
EB病毒相关疾病。

日常
日常管理
饮食管理
均衡营养，洁净饮食。
糖尿病患者治疗期间若口服激素，务必密切监测血糖，注意低糖饮食。
增加优质蛋白的摄入（例如：鸡蛋、牛奶、虾肉等），可适当增加含钙量较高的食物的摄入（乳制品、豆制品等）。
卫生管理
注意全身卫生状况，佩戴口罩，避免与流感等病毒携带者接触。
避免接触放射线、染料等物质。
运动管理
保持规律、适度的体育锻炼，强度以锻炼后不感到疲惫为宜。
心理支持
接受健康教育，了解弥漫大B细胞淋巴瘤相关知识，纠正对疾病的错误认知。
有情绪不稳定、心理压抑等情况时，及时向亲友倾诉，也可以向医务人员寻求帮助，必要时进行心理咨询，以免由于心理问题影响治疗效果。

病情监测
治疗期间以及治疗后需密切注意全身浅表淋巴结大小、质地有无变化，原发部位不适症状是否有缓解，以此来初步判断疗效及是否复发。

随诊复查
一般参照2014年Lugano会议的推荐标准^[1]。但下列随诊内容仅供参考，具体请详细咨询主管医生，并严格遵医嘱。
随访内容
包括病史、体格检査、常规实验室检査、影像学检査。
随访超过1年的患者，尽量减少CT或MRI检查，而以胸片和超声代替。通常不推荐PET/CT作为随访检查手段。
随访频率
弥漫大B细胞淋巴瘤属于可治愈类型的淋巴瘤，治疗结束后的前2年，每3个月复査1次，以后每6个月复査1次至5年。此后每年复査1次维持终生。

预防
弥漫大B细胞淋巴瘤属于淋巴瘤的一种类型，从预防角度来说，应该是预防所有的淋巴瘤。目前尚无权威的淋巴瘤预防策略，但通过下列措施，可有助于降低淋巴瘤的发病风险，或早发现、早诊断、早治疗。
预防措施
避免长期接触放射线、染料等物质。
合理排解不良情绪。
健康生活，适当运动。
积极治疗自身免疫性疾病或慢性炎症。
筛查
一般人群每2～3年体检1次；高危人群每年体检1次（高危人群指免疫功能低下、有移植史、放射性照射史、感染或慢性炎症者等）。
筛查项目包括：血常规、浅表淋巴结及肝脾触诊、全身浅表淋巴结超声及肝脾彩超。

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