Prader-Willi综合征_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述
Prader-Willi综合征（PWS）又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、普拉德-威利综合征，俗称小胖威利综合征，是一种罕见的遗传性疾病。Prader-Willi综合征在国外不同人群发病率为1/30000～1/10000，新生儿期主要特征为严重肌张力低下、喂养困难、外生殖器发育不良，婴幼儿期后食欲亢进、肥胖、学习障碍及脾气暴躁，饮食、生长激素等治疗有助于改善预后。
病因
Prader-Willi综合征是由于印记基因功能缺陷所致，染色体15q11.2-q13区域缺失、平衡易位或该区域内相关基因突变等都可致病。
症状
Prader-Willi综合征的临床表现复杂多样，自胎儿期起即可出现异常，并呈现随年龄而异的时序化临床症候群，导致不同生命阶段的生长、发育、代谢等多方面异常。
1.新生儿及婴儿期
胎动少，出生时体重常偏低，肌张力低下（身体软），喂养困难（不吃、吸吮和吞咽困难，常需鼻胃管灌食），哭声微弱或不哭，四肢活动力差，生长缓慢，嗜睡，反复呼吸道感染，睡眠窒息等。
2.特殊外观
典型面容为窄脸、前额窄凸、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、小下颌，身材矮小，肤色白，发色较淡，偏淡棕色，耳畸形，小手小脚，手狭窄且尺侧边缘较直，男婴常有隐睾。
3.食欲异常
半岁内喂养困难，1～6岁出现食欲亢进且无法自控，无饱腹感，新陈代谢率低，热量消耗慢，体重急速增长，发生严重肥胖。
4.运动发育迟缓
动作发展迟缓，大运动及精细运动均显著落后，比同龄人晚1~2年。随着年龄增长，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡能力落后仍持续存在。
5.智力/语言障碍
少数患者严重智力障碍，少数患者智力正常，多数患者轻度至中度智力损害，IQ在40～105，平均70。多数患者语言发育迟缓，构音缺陷，口齿不清，语言重复。
6.学习困难
由于智能落后，抽象思维、数学计算、系统与次序性整合及听觉获取讯息能力差，导致学习困难，造成生活技能、问题解决能力弱，社会适应能力差。记忆力、阅读能力较好，尤其视觉认知、空间-概念组织能力较佳（如擅长拼图类游戏）；语言理解及表达能力尚可。
7.情绪行为异常
挫败耐受力差，情绪不稳，冲动，易怒，抠、抓(自损)皮肤，程序化行为，固执，团队合作能力差，爱争辩，违抗，与食物相关的偷窃说谎、藏食物，占有欲强，自尊心强，人际关系退缩，自我为中心，自言自语，大声说话，来回踱步，注意力不集中，常有多动症、强迫症、抑郁症(青少年以后逐渐严重)、暴力行为等。
8.性腺发育不良
性腺激素分泌不足，小男婴睾丸未降(单或双侧隐睾)、阴茎短小；女生出现小阴唇与阴蒂，第二性征不明显。青春期大多会延缓且不完全，目前未有生育的报告。
9.眼部异常
集合性斜视/内斜视，近视，远视，散光，外眼角上斜，蓝巩膜，虹膜有Brush-Field（灰白）斑点，白内障。
10.口腔异常
因牙齿珐琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙、牙齿缺损、齿列异常等口腔问题。
11.体温调节异常
婴儿期体温不稳定，夏季常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性差。
12.骨骼畸形
脊柱侧弯发生率高或驼背，常有骨质疏松、髋关节发育不良、足外翻、下肢平衡异常。
13.其他
高疼痛阈值、胃轻瘫、甲状腺功能减退、肾上腺功能低下、皮肤瘙痒、夜晚遗尿等。
检查
1.体格检查
面容、体型、骨骼等多系统畸形，结合临床评分标准进行诊断。
2.基因检测
通过高分辨率染色体分析、荧光原位杂交法（FISH）、甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR）、甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）、染色体微阵列分析（CMA）等方法进行基因检测，发现染色体异常或基因突变，可作为诊断的依据。
诊断
对疑似Prader-Willi综合征的患儿，可以通过临床评分进行诊断，临床评分标准包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。＜3岁者，总评分超过5分，主要标准评分达4分可诊断；＞3岁者，总评分超过8分，主要标准评分达5分以上可诊断。
1.主要标准
（1）新生儿期及婴儿期肌张力下降、吮吸力差。
（2）婴儿期喂养、存活困难。
（3）贪食、肥胖，1～6岁时体重增长过快。
（4）婴儿期头颅长、窄脸、小嘴、薄上唇、嘴角向下、杏仁眼等特殊面容中有3种及以上。
（5）青春期发育延迟、外生殖器小，或青春期性征发育延迟、发育不良。
（6）发育迟缓、智力障碍。
以上6条，满足1项计1分。
2.次要标准
（1）胎动减少，婴儿期嗜睡、少动。
（2）有易怒、情绪爆发、强迫行为等行为问题。
（3）睡眠呼吸暂停。
（4）矮小。
（5）与家庭成员相比肤色白。
（6）与同龄人相比手足偏小，手＜正常值第25百分位数，足＜正常值第10百分位数。
（7）内斜视、近视。
（8）语言清晰度异常。
（9）双侧尺骨边缘缺乏弧度，手窄。
（10）唾液黏稠，可在嘴角结痂。
（11）抠、挠、抓皮肤，自损。
以上11条，满足1项计0.5分。
3. 基因分析
通过甲基化聚合酶链反应、高分辨染色体分析、荧光原位杂交或高通量测序等分子生物学技术可进行基因诊断。
鉴别诊断
Prader-Willi综合征需与脑瘫、脊髓性肌萎缩症、肌病、软骨病、发育迟缓、单纯性肥胖症、生长激素缺乏症等疾病相鉴别，通过临床评分标准和基因检测可鉴别。
并发症
过度肥胖将导致各种并发症，如代谢紊乱、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊乱、睡眠呼吸暂停、呼吸道梗阻等，严重者可能猝死。过度摄食可能导致胃肠道穿孔。
治疗
多学科参与的综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同的内分泌代谢异常及合并症进行干预。
1.饮食控制
饮食治疗和营养管理有助于改善预后。对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿，应尽力保证足够的热量、蛋白质等营养摄入。对于年长儿，需严格管理饮食，控制饮食规律及饮食量，并尽早开始饮食治疗，减轻体重。
2.激素替代治疗
（1）生长激素：有助于促进蛋白质合成，改善体格发育，提高体能及生活质量。
（2）性激素：在青春期开始补充性激素，可诱导、促进青春期发育，促进骨骼生长。
（3）甲状腺激素：对于部分合并甲状腺功能减退症的患者，可口服左甲状腺素纳。
（4）糖皮质激素：婴幼儿期患者在中、重度应激状态下可能出现代谢危象，必要时可给予氢化可的松等糖皮质激素治疗。
3.对症治疗
（1）对于行为异常的患者，需要心理指导等矫正治疗。
（2）对于影响正常生活的畸形，可通过手术矫形治疗。
预后
早期开始个体化治疗的Prader-Willi综合征患者存活率及生存质量显著增高，如不进行生长激素、生活干预，多数患者在青少年期死于代谢综合征、糖尿病、早发心脑血管疾病等合并症。
预防
Prader-Willi综合征患者父母再生育时，子女再发生本病的概率较低。但患者父母再生育前也需要进行遗传咨询，并在母亲怀孕后进行产前诊断。
护理
1.婴儿时期
对于进食困难的婴儿可采用鼻胃管喂食，提供足够的营养，有助于神经肌肉及骨骼发育。早期训练有助于促进智力和运动发育。
2.幼儿时期
（1）2岁后需限制饮食中的热量摄入，以控制体重，不要用饮料、糖果、饼干奖赏，将食物放在患儿不易接触的地方或上锁。
（2）尽早进行语言训练，帮助患儿与人沟通。
（3）行为干预，促进心智发育，纠正不良行为。
（4）部分患儿出现抑郁、自卑等不良情绪，需要进行心理疏导。