概述
以血栓形成、习惯性流产、血小板减少及抗磷脂抗体阳性为主的自身免疫性疾病
以反复动、静脉血栓形成、习惯性流产、血小板减少为主要临床表现
发病机制仍不清楚，目前认为可能与遗传、感染等因素有关
以抗凝、抗血小板、糖皮质激素及免疫抑制剂治疗为主
定义
抗磷脂综合征是一种以反复动、静脉血栓形成、习惯性流产、血小板减少为主要临床表现，伴抗磷脂抗体持续中、高滴度阳性的非炎症性自身免疫性疾病。
分型
根据是否继发于其他自身免疫性疾病，抗磷脂综合征可分为原发性抗磷脂综合征和继发性抗磷脂综合征[1-2]。
原发性抗磷脂综合征
患者无其他明确的自身免疫性疾病，而具有抗磷脂综合征的临床表现。
继发性抗磷脂综合征
患者在系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症等自身免疫性疾病的基础上，同时出现抗磷脂综合征的临床表现。
发病情况
多见于年轻人，男女发病比率约为1：9，女性中位年龄为30岁[3]。
根据目前流行病学研究数据，抗磷脂综合征的人口患病率约每100000例50例[4]。
病因
致病原因
抗磷脂抗体的病因尚不明确，一般认为与遗传和感染等因素有关，部分患者可继发于系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫性疾病。
遗传因素
一般认为抗磷脂综合征的发病可能与机体的遗传基因易感性有关，部分研究指出，抗磷脂综合征具有遗传倾向。但目前研究尚未发现与该病有关的人类白细胞抗原位点[1]。
感染因素
当发生病毒、寄生虫感染等感染性疾病时，细胞表面的磷脂分子结构可发生改变，通过分子模拟可诱导易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗体，进而造成一系列病理改变[5]。
自身免疫性疾病
正常人群虽也可出现抗磷脂抗体阳性，但通常阳性率很低[5]。而在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病患者中，抗磷脂抗体的阳性率往往较高，可达10%至40%[5]，提示该病的发生与自身免疫性疾病有关。
诱发因素
由于口服避孕药使机体雌激素水平升高，可导致凝血因子水平增加，会增加出现血栓事件的风险，可能诱发该病。
因病需服用氯丙嗪、奎尼丁等药物治疗的患者，由于上述药物可引起抗磷脂抗体阳性，也可能诱发抗磷脂综合征[6]。
由于高血压、高血糖、高血脂也是血液高凝状态的危险因素，因此抗磷脂抗体阳性的患者若合并高血压、糖尿病、高脂血症，也可诱发该病。
易患因素
抗磷脂综合征在年轻人中多见，女性较男性更易患病。
有系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫性疾病的患者，体内更易出现抗磷脂抗体，是该病的易患人群。
症状
主要症状
血栓形成
最突出的临床表现是血栓形成，可反复发生，累及大、中、小动脉和静脉。受累血管表现为血栓形成，但无炎症现象。该病静脉血栓较其他原因导致的血栓更严重、发病年龄较轻，并可出现在少见的部位[5]。
外周血管
最常见的临床表现是静脉血栓，多见于下肢深静脉，如下肢疼痛、肿胀等，也可见于上腔静脉、下腔静脉等。
肾脏
肾脏可出现微血管受累，表现为蛋白尿、水肿、高血压等，患者可出现不同程度的肾功能损伤，严重者导致肾衰竭。
神经精神系统损伤
当累及神经系统时，可导致一过性脑缺血发作或脑血管意外，后者可表现为脑出血、精神行为异常、癫痫、脊髓病变等，轻者仅有偏头痛、注意力不集中等。
肺脏
静脉血栓累及肺可导致肺栓塞、肺高压，累及动脉可出现肺梗死等，患者可出现胸闷、胸痛、咯血、呼吸困难等表现。
血液系统
患者可表现为血小板减少，部分患者可出现自身免疫性溶血性贫血（黄疸、皮肤苍白、肝脾肿大，部分患者可出现寒战、高热、头痛、休克等表现）等。
胃肠道
当该病血栓累及胃肠道，可表现为餐后腹痛、恶心、呕吐、大便习惯改变等肠系膜静脉血栓表现，或持续性的腹痛、发热、呕吐、休克等肠坏死的严重表现。
心脏
可出现心脏瓣膜损伤和心内膜炎的表现，部分患者查体可听到心脏杂音；其中心瓣膜病多为抗磷脂综合征的晚期表现。
皮肤
患者可表现为网状青斑，即皮肤表面特征性网状或树枝状的紫红斑，压之褪色，部分患者可有坏死性血管炎表现[7]。
病态妊娠
习惯性流产和宫内死胎是抗磷脂综合征的主要特征之一。可发生于妊娠的任何阶段，以妊娠4至9月最多。
典型的抗磷脂综合征患者流产多发生在孕10周以后（死胎），也有部分早于10周发生。患者早期3个月妊娠多正常，以后发生胎儿生长缓慢和羊水减少。
部分患者可出现严重的早发型子痫前期（在孕20周前出现高血压，可伴蛋白尿、水肿、眩晕等）或HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）[1,5]。
恶性抗磷脂综合征（CAPS）
可于数天内出现中、小动脉广泛血栓形成（尽管使用了足量的抗凝治疗），引起脑卒中，心脏、肝、肾上腺、肾和小肠等梗死，以及外周组织出现坏疽（局部组织坏死，出现黑色或暗绿色等改变），导致多器官功能衰竭而死亡，形成灾难性血管闭塞[4]。
、其他症状
若出现视网膜血管受累时，可引起视网膜缺血、坏死，导致视力下降、视野缺损等表现。
就医
就医科室
风湿免疫科
出现下肢不明原因的疼痛、肿胀，及胸闷、咯血、呼吸困难、皮肤网状青斑（皮肤表面特征性网状或树枝状的紫红斑，压之褪色）等症状，或检查发现抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2GPⅠ抗体等阳性，建议及时到风湿免疫科就诊。
妇产科
出现不明原因的习惯性流产、早产和死胎等表现，建议及时至妇产科就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医前避免自行用药，以免掩盖病情。
可记录病情发展变化及特点，以便给医生更多参考。
出现视力受损，或有脑出血、癫痫等严重的神经系统症状的患者行动不便时，建议家属陪同就诊。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有肢体疼痛、肿胀？是否突然发生？是否能自行缓解？
是否有蛋白尿、水肿、高血压等表现？从何时出现？
是否有偏头痛、注意力不集中、记忆力下降等表现？症状持续了多长时间？
是否有胸闷、胸痛、咯血或呼吸困难？
是否有餐后腹痛、恶心、呕吐、大便习惯改变的表现？症状一般持续多久？
皮肤表面是否出现特征性网状或树枝状的紫红斑？压之能否褪色？
病史清单
是否有习惯性流产、早产、死胎等病态妊娠病史？
是否有系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症等自身免疫性疾病史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、尿常规、血生化、抗磷脂抗体（抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2GPⅠ抗体等）、自身抗体（包括抗核抗体、抗ENA抗体谱等）等。
影像学检查：心脏超声检查、磁共振检查等。
病理学检查：组织病理活检等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
抗凝药物：如华法林、肝素等。
抗血小板药物：阿司匹林。
糖皮质激素药物：泼尼松、地塞米松等。
免疫抑制剂：如羟氯喹等。
诊断
诊断依据
病史
以下并非该病诊断必需，但若有以下病史，可为疾病的诊断提供一定的参考意义。
曾有习惯性流产、早产、死胎等病态妊娠病史。
有系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症等自身免疫性疾病。
临床表现
突发性的肢体疼痛、肿胀，以下肢多见。
可伴有蛋白尿、水肿、高血压、肾功能损伤等表现。可伴有偏头痛、注意力不集中、记忆力下降等症状，部分患者有癫痫、舞蹈病、脊髓病变等。
可伴有胸闷、咯血，部分患者有呼吸困难的表现。
伴黄疸、皮肤苍白、肝脾肿大等表现，部分患者可出现寒战、高热、头痛、休克等。
可伴餐后或持续性的腹痛、恶心、呕吐、大便习惯改变、发热等症状，部分患者还可出现休克等表现。
皮肤表面出现特征性网状或树枝状的紫红色斑），压之褪色。
可在妊娠的任何阶段出现习惯性流产或宫内死胎的情况。
实验室检查
血常规
血常规检测是为了明确有无血小板、中性粒细胞改变。
若出现血小板减少、中性粒细胞计数减少，可帮助疾病诊断和判断病情严重程度。
尿常规
尿常规检测主要用于了解患者是否合并肾脏功能损害。
若检测结果出现尿蛋白等异常结果，结合患者临床表现，可协助判断患者是否存在肾脏受累。
血生化
主要包括肝功能、肾功能。
检测肝肾功能主要用于判断有无肝肾功能受损。
若结果出现肝肾功能异常，通常提示有肝肾等内脏受累，对协助判断病情严重程度及明确是否存在药物不良反应等有重要作用。
抗磷脂抗体检测
主要包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2GPⅠ抗体。
抗磷脂抗体是目前诊断抗磷脂综合征具有特异性的检查指标。
抗心磷脂抗体对诊断抗磷脂综合征的敏感性较高，常作为本病的筛选试验。
若出现狼疮抗凝物、抗β2GPⅠ抗体阳性，对协助明确诊断抗磷脂综合征有重要意义。
自身抗体
包括抗核抗体、抗ENA抗体谱等。
若出现抗核抗体、抗ENA抗体谱阳性，综合临床表现，可协助明确是否为继发性抗磷脂综合征。
影像学检查
心脏超声检查
心脏超声可用于观察是否有心脏受累的表现。
若心脏超声提示存在瓣膜狭窄、关闭不全等心瓣膜病变的表现，或提示存在赘生物等心内膜炎的表现，可协助明确该病的诊断，并帮助判断疾病的严重程度。
磁共振检查
可用于明确是否有血栓形成及相关病变。
若通过检测发现血管闭塞或梗死病灶，结合患者临床表现，可协助明确疾病诊断、帮助判断病情的严重程度，还可及早发现颅内微小梗死灶。
进行磁共振检查前应取下活动的金属物品，此外如患者有人工耳蜗、心脏起搏器等植入物，是不能做磁共振检查的。
病理学检查
对皮肤、肾脏和其他组织进行活组织病理学检查，可帮助明确血管病变的性质。
若组织病理学检查显示为非炎性的血管闭塞，对原发性抗磷脂综合征的诊断具有重要意义。
若检查结果为炎症性血管炎，可协助继发性抗磷脂综合征的诊断。
诊断标准
既往使用1998年日本Sapporo初步分类标准，后2006年悉尼抗磷脂综合征分类标准对血栓和病态妊娠进行了定义，提高了诊断的特异性[2,4-5]。根据2006年悉尼抗磷脂综合征分类标准，至少满足一条临床标准和一条实验室标准方可诊断[3,5,8]。
临床标准
血栓形成
任何器官/组织发生1次或1次以上动、静脉或小血管血栓形成（浅表静脉血栓不作为诊断标准），必须有客观证据（如影像学、组织病理学等），组织病理学如有血栓形成，必须是血栓部位的血管壁无血管炎表现。
病理妊娠
1次或多次无法解释的形态学正常的胎龄≥10周胎儿死亡，必须通过超声检查或对胎儿直接进行大体检查表明胎儿形态学正常。
在妊娠34周前，因重度子痫或重度先兆子痫或严重胎盘功能不全所导致1次或多次正常形态新生儿早产。
连续3次或3次以上无法解释的胎龄＜10周的自然流产，需除外母亲生殖系统解剖异常、或激素水平异常，或因母亲或父亲染色体异常等因素所致。
实验室标准
血浆中狼疮抗凝物阳性，需依照国际血栓与止血学会狼疮抗凝物/磷脂依赖型抗体学术委员会制定的指南进行检测。
采用标准化酶联免疫吸附实验（ELISA）检测血清或血浆中抗心磷脂抗体，IgG型/IgM型中高效价抗体阳性（＞40IgG磷脂单位或IgM磷脂单位，或效价大于正常人效价分布99百分点）。
采用标准化酶联免疫吸附实验（ELISA）检测血清或血浆抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（抗β2GPⅠ抗体），IgG型/IgM型阳性（效价大于正常人效价分布的99百分点）。
注意上述检测均要求间隔12周以上，至少2次或2次以上阳性，如抗磷脂抗体阳性结果与临床表现之间间隔＜12周，或者间隔超过5年，则不能诊断抗磷脂综合征。
鉴别诊断
大动脉炎
相似点：两者都多见于年轻女性，都可出现大动脉受累的相关表现，如眩晕、记忆力下降、高血压、下肢无力及疼痛等。
不同点：大动脉炎是主动脉及其分支的慢性进行性非特异性炎症，引起血管不同部位的狭窄或闭塞，实验室检查通常不会出现抗心磷脂抗体、抗β2GPⅠ抗体、狼疮抗凝物等阳性，血管造影或病理检查结果为血管的全层动脉炎。
血栓性血小板减少性紫癜
相似点：两者均可表现为血小板减少，典型血栓性血小板减少性紫癜也可出现神经系统症状和肾损害的表现。
不同点：血栓性血小板减少性紫癜是弥散性血栓性微血管病，与抗磷脂综合征不同，其病理损害是终末小动脉和毛细血管内血栓形成；并且该病患者一般不会出现抗心磷脂抗体、抗β2GPⅠ抗体、狼疮抗凝物等阳性。
治疗
治疗目的：主要是预防血栓形成和避免妊娠失败。
治疗原则：应做到个体化，即根据患者的不同临床表现、病情严重程度和对治疗药物的反应等，制定适当的治疗方案[3]。治疗方法包括抗凝、抗血小板、糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。
药物治疗
抗凝药物
充分抗凝是治疗抗磷脂综合征的关键，该类药物通过加速凝血酶失活、刺激抗凝物质和纤溶物质释放等，可发挥抗凝作用。
适用于已发生血栓的患者，通过正规的抗凝治疗可帮助预防血栓再次发生。此外，由于该病的血栓复发率高，因此需终身抗凝[3,9]。
常用药物如华法林、肝素。
出血是抗凝药物的主要不良反应，可有瘀斑、紫癜、鼻出血等，此外恶心、呕吐、腹泻、过敏反应等不良反应也较常见。因此有出血性疾病，或不能控制的活动性出血患者禁用，对药物过敏者等均禁用。
抗血小板药物
通过抗血小板药物可抑制血小板聚集，有效预防抗磷脂综合征患者的血栓形成。
适用于抗磷脂抗体持续阳性但未发生血栓事件的患者，可考虑口服小剂量阿司匹林[6]。
常用药物包括阿司匹林等。
阿司匹林常见不良反应有恶心、呕吐等胃肠道反应，可逆性耳鸣、听力下降等表现，部分易感者服用后可出现哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克。对合并活动性溃疡病或其他原因所致的消化道出血，血友病或血小板减少症以及药物过敏等患者禁用。
糖皮质激素
具有抑制免疫反应的药理作用，可参与机体免疫反应的调节。
抗磷脂综合征患者一般不需使用糖皮质激素治疗，当合并严重血小板减少、溶血性贫血或恶性抗磷脂综合征或严重神经系统损害，尤其是继发于系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病时可以使用[3]。
常用药物如泼尼松。
一般短期使用，长期使用糖皮质激素治疗的患者可出现向心性肥胖等表现，及消化道溃疡、血糖升高、骨质疏松等不良反应。
免疫抑制剂
在该病中免疫抑制剂发挥免疫调节的作用，还有抗血小板聚集黏附、抑制抗磷脂抗体与磷脂双分子层结合等作用，可降低患者出现血栓事件的风险[9-10]。
适用于继发于其他自身免疫性疾病的抗磷脂综合征患者，及无症状的抗磷脂抗体阳性的系统性红斑狼疮患者[3,9]。
常用药物如羟氯喹。
羟氯喹的常见副作用包括眼底病变、胃肠道反应等，在用药前和用药后每3～6个月进行至少1次眼科检查，注意有无视野变化和眼底等病变的发生。药物过敏者禁用。
预后
治愈情况
抗磷脂综合征是一种相对严重的疾病，一般很难自愈。
长期随访发现，存在大血管事件、未能早期诊断和治疗的原发性抗磷脂综合征患者，疾病长期预后较差。
研究显示，10年中约1/3的该病患者出现永久性器官损害，1/5的患者日常生活无法自理[5]。
抗磷脂综合征孕妇所产胎儿的长期预后目前还无相关研究[5]。
预后因素
抗磷脂综合征的预后受多种因素影响，以下因素常导致预后不良[5]。
合并肺动脉高压。
合并神经系统病变。
合并心肌缺血。
合并肾脏功能受损。
合并肢体坏疽。
合并恶性抗磷脂综合征。
日常
日常管理
饮食管理
注意清淡饮食、均衡营养，控制体重。
合并肾功能损伤、高血压的患者需注意低蛋白、低盐饮食。
长期口服华法林等抗凝药物的患者，应避免摄入含有较多维生素K的食物，如菠菜、西蓝花、卷心菜、大豆等，此类食物可能会影响华法林的药效。
生活管理
注意休息，避免过度劳累，注意个人卫生、防止感染。
心理支持
由于该病的病程较长，患者可能出现焦虑、抑郁等不良情绪。
出现情绪不稳定、压抑等情况时，亲友可增强陪护及开导，同时必要时可给予心理干预。
病情监测
每日监测血压并记录。
注意观察尿液的颜色和尿量改变。
注意下肢是否出现红斑、肿胀、水肿、疼痛等表现。
进行抗凝治疗期间，需注意观察有无瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血等表现。
随诊复查
由于该病的病程较长，已发生血栓的患者病情往往比较严重，可能造成肾功能损伤、脑出血、肢体坏疽等严重后果，定期复诊可有效帮助预防脏器损伤。
根据医嘱定期复诊，复诊周期一般为1～3个月。
复查时可能需要做的血常规、尿常规、血生化、抗磷脂抗体等检查项目。
预防
抗磷脂综合征的病因尚不明确，一般无法有效预防，但通过健康的生活方式或行为方式干预有助于降低发病风险。
平日注意个人卫生，预防感染。
日常中注意调整饮食习惯，减少高盐、高糖、高脂食物的摄入。
保持良好的生活习惯，保持规律的作息，避免熬夜。
谨遵医嘱，按时按量用药，定期复查，尽可能减少出现其他系统损伤。
参考文献
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