概述
华氏巨球蛋白血症是一种罕见的由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的，以血清单克隆IgM升高为主要特征的惰性淋巴瘤
主要表现为肿瘤浸润症状、高黏滞血症、周围神经病变、贫血等
治疗应根据病情选择观察、化学免疫、靶向治疗、血浆置换等
经过有效治疗，大部分患者可获得较长的生存期，复发难治患者预后较差
定义
华氏巨球蛋白血症（WM）是一类少见的惰性非霍奇金淋巴瘤，是淋巴浆细胞淋巴瘤的主要亚型。
以淋巴浆细胞淋巴瘤浸润骨髓，同时有单克隆免疫球蛋白IgM血症为主要特点[1-3]。
发病情况
本病多发生于中老年，病情进展缓慢，发病率占所有血液系统肿瘤的1% ~2%，男性多见[1]。
病因
致病原因
该病的确切病因迄今不明。可能与家族性及遗传性因素有关[1-2]。
有研究者报道MYD88突变在华氏巨球蛋白血症（WM）中的发生率高达95％以上。CXCR4突变率在WM患者中为30%~40%，几乎所有的CXCR4突变患者都同时合并有MYD88突变[4]。
部分WM由前体疾病即意义不明的IgM单克隆丙种球蛋白病（MGUS）转化而来，患有IgM MGUS的个体每年的转化率约为1%~2%。
高危因素和易患因素
具有下列任何危险因素者为WM的高危人群。
有浆细胞淋巴瘤或其他B细胞疾病家族史人群。
家族中患有多种自身免疫性疾病（干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血）的人群。
发病机制
WM的发病机制不清，研究发现大部分WM患者多存在染色体数目或结构异常。
症状
主要症状
部分患者诊断时可没有症状，主要症状为肿瘤浸润及高IgM血症引起[1-3]。
B症状
不明原因的发热，夜间盗汗和体重下降（6个月内体重降低10%）。
高黏滞血症
可由免疫球蛋白IgM升高引起。
临床表现为疲乏、头痛、视力模糊、黏膜出血倾向、意识障碍以至昏迷。
周围神经病变
主要表现为远端对称性、进行性（从双脚到膝盖、从手指到手肘）的麻木、刺痛感。后期可出现虚弱无力。
肿瘤浸润相关症状
肝、脾、淋巴结肿大。
后期可累及多器官、脏器，胸腹膜浸润时出现胸腹水。
冷凝集素病
出现红细胞的高浓度抗体，当体温过低时与红细胞结合，导致溶血性贫血，表现为手指和脚趾寒冷时的疼痛、发白等。
冷球蛋白血症
循环IgM在体温过低时沉淀，阻塞小血管。临床表现为雷诺现象、手足发绀、坏死、溃疡、紫癜和寒冷性荨麻疹等。
贫血
肿瘤细胞浸润骨髓导致，可表现为疲惫、虚弱、皮肤苍白等。
出血
血小板减少导致出血倾向、皮肤淤斑、紫癜。
特异性器官功能障碍
单克隆lgM在皮肤、消化道和肾内的非结晶物聚集可引起特异性器官功能障碍。主要表现有皮肤表现如大疱性皮肤病、四肢丘疹；消化道症状如腹泻、吸收不良、出血；肾脏表现如轻度、可逆性蛋白尿，多无症状。
淀粉样纤维（轻链）可引起轻链淀粉样变，临床表现为疲乏、体重下降、眶周紫癜、水肿、肝大和巨舌等。
并发症
华氏巨球蛋白血症（WM）可能会导致以下并发症：
Bing-Neel综合征
指的是肿瘤细胞累及中枢神经系统，它是WM的罕见并发症，发生率＜1%，主要包括脑膜型和肿块型两种。
一般依靠脑脊液检查（细胞学、流式细胞术以及MYD88突变检测）或者病灶活检来确诊。
就医
就医科室
血液科
当出现淋巴结无痛性进行性肿大、疲乏、视力模糊、出血等表现时，建议及时就医。
急诊科
当出现意识障碍甚至昏迷等紧急情况，建议⽴即去急诊科就诊或拨打120急救电话。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
尽量记录出现过的症状、持续时间及之前诊治的相关信息，以便给医生更多参考。
可拍照皮肤出现的异常表现，如紫癜、手足发绀、瘀斑、丘疹等。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否出现淋巴结进行性无痛性肿大？
是否出现疲乏、头痛、视力模糊的表现？
皮肤是否出现发绀、紫癜、瘀斑等异常表现？
是否出现出血倾向？
是否出现共济失调步态、双垂足等异常表现？
上述症状有没有加重或缓解因素？
上述症状持续多久了？
病史清单
是否有浆细胞淋巴瘤或其他B细胞疾病家族史？
家族中是否有人患有多种自身免疫性（干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血）疾病？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、尿液检查、骨髓检查、基因检测、免疫球蛋白、免疫固定电泳。
影像学检查：相关CT检查。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
单克隆抗体：利妥昔单抗、阿昔单抗。
烷化剂：苯达莫司汀。
核苷类似物：克拉屈滨、氟达拉滨。
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米、卡非佐米。
BTK抑制剂：伊布替尼、泽布替尼。
BCL-2抑制剂：维奈托克。
诊断
诊断依据
病史
有浆细胞淋巴瘤或其他B细胞疾病家族史。
家族中患有多种自身免疫性疾病（干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血）病史。
临床表现
症状
常见症状有：淋巴结肿大、疲乏、贫血、厌食、周围神经病、体重下降、发热、雷诺现象。
体征
贫血时会出现手足发绀及网状青斑。
异常细胞增生、浸润引起的体征如肝、脾、淋巴结肿大，胸膜浸润时出现腹水等。
引起冷球蛋白血症如手足发绀、坏死、溃疡、紫癜。
产生出血倾向，出现淤斑、紫癜。
神经病变如共济失调步态、双垂足。
实验室检查
血常规
目的：了解血细胞（红细胞、白细胞、血小板）、血红蛋白等的变化情况。
意义：成年男性血红蛋白（Hgb）＜120g/L，成年女性（非妊娠）Hgb＜110g/L，孕妇 Hgb＜l00g/L即为贫血。
注意事项：检查前需空腹。
尿液检查
目的：评估尿液情况。
意义：约1/3患者尿素氮水平升高，尿中有少量轻链。
注意事项：取尿液时要防止污染。
骨髓检查
目的：骨髓检查是重要的华氏巨球蛋白血症（WM）的诊断指标，建议所有疑似有症状的WM或其他IgM相关疾病患者均进行该检查。
意义：骨髓涂片可以发现典型形态的淋巴浆细胞（胞浆类似于浆细胞、细胞核像淋巴细胞的核），或者骨髓活检可以看到浆细胞样或浆细胞分化的小B淋巴细胞小梁间隙侵犯。
注意事项：病人要保持配合检查，避免紧张。
基因检测
目的：协助诊断WM，并可指导治疗用药。
意义：MYD88和CXCR4突变是常见的WM患者基因异常[4]。
注意事项：在所有接受骨髓评估的患者中，应使用已确定的敏感性测定法评估MYD88基因状态。
免疫学检测
目的：WM诊断强调单克隆的IgM，需要通过血清免疫固定电泳证实。
意义：淋巴浆细胞淋巴瘤可分泌IgA/IgG，与WM分泌单克隆IgM鉴别。
免疫电泳证实为单克隆IgM，WM中以IgM-κ更为常见。
免疫表型：CD19（＋），CD20（＋），sIgM（＋），CD22（＋），CD25（＋），CD27（＋），FMC7（＋），CD5（＋/-）， CD10（-），CD23（-），CD103（-）。
注意事项：单纯血清IgM水平升高不是WM的治疗指征。
影像学检查
颈、胸、全腹CT检查
目的：帮助评估WM病情，以及用于治疗前后疗效评估。
意义：部分WM患者会出现淋巴结肿大和肝、脾肿大。
注意事项：检查前嘱咐病人取下义齿、戒指、耳环等金属物品。
诊断标准
血清中检测到单克隆性的IgM。
骨髓检查中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯。
免疫表型：CD19（＋），CD20（＋），sIgM（＋），CD22（＋），CD25（＋），CD27（＋），FMC7（＋），CD5（＋/-）， CD10（-），CD23（-），CD103（-）。但10%~20%的患者可部分表达CD5，CD10或CD23，因此不能仅凭免疫表型排除华氏巨球蛋白血症（WM）。
除外其他已知类型的淋巴瘤。
MYD88突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标[3,5]。
鉴别诊断
华氏巨球蛋白血症应与IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、IgM相关性疾病鉴别：
IgM型单克隆免疫球蛋白血症
相似点：二者单克隆IgM蛋白水平均升高。
不同点：
IgM型单克隆免疫球蛋白血症：骨髓中无淋巴浆/浆细胞浸润；无其他B淋巴细胞增生性疾病的证据；无相关器官或组织受累的证据。
华氏巨球蛋白血症：骨髓中有浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞，可导致淋巴结、肝、脾肿大。
IgM相关性疾病
相似点：二者均可出现冷球蛋白血症、淀粉样变等。
不同点：
IgM相关性疾病：由于单克隆性IgM升高引起相关症状，而骨髓中没有淋巴浆细胞、没有淋巴瘤证据。
华氏巨球蛋白血症：骨髓中有浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞。
治疗
治疗目的：抑制肿瘤细胞增生，缓解症状，控制病情进展，预防和减少并发症。
治疗原则：无症状的华氏巨球蛋白血症（WM）患者不需要治疗，可每隔3~6个月随访观察。有症状的WM患者主要接受化学免疫治疗和靶向治疗。具体方法需根据患者的病因、病情严重程度等综合评估，伴有高粘滞血症及冷球蛋白血症的症状的患者可用血浆置换等[5-9]。
治疗指征
WM治疗指征为：B症状；症状性高黏滞血症；周围神经病变；器官肿大；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；疾病相关的贫血和血小板减少；髓外病变，特别是中枢神经系统病变（Bing-Neel综合征）；巨大淋巴结；或有证据表明疾病转化时。
单纯血清IgM水平升高不是本病的治疗指征。
若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗无效，则针对原发病治疗[3]。
化学免疫治疗
化疗药物主要包括核苷类似物和烷基化药物；核苷类似物与利妥昔单抗联合具有较高的活性，总有效率为90~95%，非常好的部分缓解率（VGPR）为25%~35%。
利妥昔单抗联合治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的反应率通常超过80%。最常用的两种一线治疗方案是利妥昔单抗、环磷酰胺联合地塞米松（RCD），以及利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）。
单克隆抗体
常见的药物包括：利妥昔单抗。
药物的作用：利妥昔单抗是针对CD20抗原的抗体。
注意事项：使用利妥昔单抗单药治疗时应警惕燃瘤反应的发生，即短暂的血IgM水平升高。
烷化剂
常用的药物包括：苯达莫司汀、环磷酰胺。
药物的作用：形成活化的羰基，使DNA分子断裂导致细胞死亡。
注意事项：烷化剂治疗起效慢且容易损伤干细胞，因此对需要尽快控制疾病及计划行自体干细胞移植的患者使用烷化剂时应权衡利弊。
核苷类似物
常用的药物包括：克拉屈滨、氟达拉滨。
药物的作用：腺苷脱氢酶抑制药，干扰核苷代谢。
注意事项：长期使用核苷类似物常导致骨髓抑制。
靶向治疗
BTK抑制剂
常用的药物包括：伊布替尼、泽布替尼。
药物的作用：不可逆地抑制BTK活性，抑制BTK信号通路激活。
注意事项：伊布替尼可增加中性粒细胞减少、出血、高血压和房性心律失常的风险。
蛋白酶体抑制剂
常用的药物包括：硼替佐米、卡非佐米。
药物的作用：抑制蛋白酶体活性，干扰细胞原有的增殖、分化和凋亡过程。
注意事项：注意药物的神经毒性。
BCL-2抑制剂
常用的药物包括：维奈托克。
药物的作用：选择性抑制B细胞淋巴瘤-2。
注意事项：常见不良反应有中性粒细胞减少、贫血、背痛和便秘。
血浆置换
伴有症状性高黏滞血症、冷球蛋白血症的患者，建议先行血浆置换2~3次后，再进行化疗。
主要用于血液粘稠度过高患者。因疗效短暂，需每1~2个月重复进行，以维持疗效。
贫血的治疗
可应用重组人促红细胞生成素或输注红细胞治疗贫血。
当患者出现高黏滞血症时输注红细胞需谨慎，避免增加血液粘滞度而加重症状；当患者出现冷凝集素综合征时，输注红细胞应预温至37℃；当患者血栓风险较高、高血压控制不佳、肝肾功能不全时，慎用重组人促红细胞生成素。
复发难治患者的治疗
需考虑是否有治疗指征，没有指征的选择观察随访，有指征的可选择合适的临床试验。自体造血干细胞移植在华氏巨球蛋白血症中的适应证尚不明确。
预后
治愈情况
华氏巨球蛋白血症（WM）的国际预后指数是目前WM较为常用的预后判断系统，其中包含了5个独立预后因素：年龄＞65岁，血红蛋白≤115g/L，血小板≤110×109/L，β2微球蛋白＞3mg/L，血清单克隆免疫球蛋白＞70g/L。每项为1分，低危组：0或1分，且年龄≤65岁；中危组：2分或年龄＞65岁；高危组：＞2分。此外，伴血清乳酸脱氢酶升高的高危组预后更差。
尽管WM不能治愈，但经过有效治疗，大部分患者可获得较长的生存期，复发难治患者预后较差[10]。
日常
日常管理
饮食管理
饮食上清淡易消化，多给予营养丰富的食物，多食用新鲜的水果和蔬菜，避免食用辛辣刺激、油腻的食物。
给予高热量、含丰富维生素且易消化的食物，鼓励患者多喝水，同时勿食过硬、过烫、对口腔黏膜有刺激的食物。
生活管理
保持良好的生活习惯，注意个人卫生，避免感染。
化疗期间注意保护性隔离，严格控制入室人员，加强病房消毒，减少探视，减少感染机会。
心理支持
积极与患者沟通，使其能客观的认识自己的疾病，帮助其增强应对困难的信心。消除紧张、恐惧的心理。
病情监测
监测患者体温情况，观察患者是否出现疲乏、贫血、厌食、视力模糊、体重下降等症状，检查皮肤是否出现异常，如紫癜、手足发绀、瘀斑等。
随诊复查
患者应定期随诊复查，以便医生评估患者病情变化，并根据病情变化调整药物剂量等治疗方案。
随诊时间需专科医生根据患者具体病情制定。
复查时需要做的检查项目：血常规、血生化及IgM定量，必要时可能需复查骨髓检查。
预防
加强对高危人群的筛查
有浆细胞淋巴瘤或其他B细胞疾病家族史人群。
亲属患有多种自身免疫性疾病（干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血）的人群。
参考文献
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