自身免疫性脑炎_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述

因自身免疫反应导致的一种脑炎
常见精神行为异常、认知下降、癫痫发作等
病因尚未明确，肿瘤、感染、遗传因素可诱发
本病以免疫治疗和对症支持治疗为主

定义
自身免疫性脑炎是脑炎的一种类型，由自身免疫反应所引起。
自身免疫反应是因为患者体内产生了“攻击”自身脑组织的特异性抗体，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎最常见。
临床上主要表现为精神行为异常、认知功能障碍及癫痫发作等^[1]。

分型分类
根据不同抗体和临床表现，本病可分为3种主要类型^[2]：
抗NMDAR脑炎：是本病最主要的类型，占54%～80%，表现为典型的脑炎其特征性临床表现符合常见脑炎表现，如头痛、抽搐、意识不清。
边缘性脑炎；以精神行为异常、癫痫发作和近记忆力障碍为主要症状。主要包括抗GAD抗体、抗LGI1抗体、抗GABA_BR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎。
其他自身免疫性脑炎综合征：同时累及中枢与周围神经系统，可出现肌肉无力、僵直、不自主抽动、腹泻等表现。主要包括莫旺综合征、抗GABA_AR抗体相关脑炎、抗DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病。

发病情况
自身免疫性脑炎约占所有脑炎病例的10％～20％，在西方人口中发病率大约为0.8/10^[3]。
我国目前暂无大样本数据。
表1.部分常见自身免疫性脑炎相关的抗神经细胞抗体

注：NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受体。
LGI1：富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1，GABA_BR：γ-氨基丁酸B型受体，AMPAR：α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体，GAD：抗谷氨酸脱羧酶。
CASPR2：接触蛋白相关蛋白2，IgLON5：抗IgLON家族蛋白5，DPPX：抗二肽基肽酶样蛋白，GABA_AR：γ-氨基丁酸A型受体。

病因
致病原因
自身免疫性脑炎的病因尚未明确，可能与中枢神经系统产生免疫反应有关。
患者免疫系统发生紊乱，“敌我不分”，将自身脑组织误认为外来抗原，产生了“攻击”自身脑组织的特异性抗体及免疫攻击。

诱发因素
肿瘤、感染及遗传因素与本病的发病密切相关。
肿瘤因素
很多肿瘤患者血液中可检测出本病相关抗体。
同时本病某些类型患者常合并存在肿瘤，如畸胎瘤、小细胞肺癌、胸腺瘤等。
感染因素
部分患者表现出发热、头痛、呕吐、腹泻等感染症状。
中枢神经系统感染病毒也可诱发本病，如单纯疱疹病毒^[4]。
遗传因素
本病部分类型与遗传有关，如LON5抗体相关脑病、VGKC复合体脑炎^[5-6]。

高危因素
具有下列任何危险因素者，为自身免疫性脑炎的高危人群。
免疫功能低下人群，如长期服用免疫抑制剂、器官移植术后、人免疫缺陷病毒（HIV）感染者。
肿瘤患者，尤其是卵巢畸胎瘤、胸腺瘤、小细胞肺癌。
中枢神经系统病毒感染患者，如单纯疱疹病毒性脑炎。
家族中有本病或相关疾病患者。

症状
主要症状
精神行为异常：可出现幻觉、行为奇特、冲动、反应迟钝、表情呆滞、行为懒散甚至不能自理生活等。
认知障碍：主要表现为记忆力、计算力、执行力等多方面障碍，严重时表现为痴呆、大小便失禁。
癫痫发作：常表现为意识丧失、全身抽搐，常伴双眼上翻、牙关紧闭、面色青紫或苍白，也可表现为局部抽搐、强直、阵挛、肌阵挛。
意识障碍：可表现为嗜睡、昏睡、昏迷。
运动障碍：动作笨拙、步行不稳、肌肉紧张、震颤、动作缓慢，姿势异常。
言语障碍：包括对语言的表达、理解力减退，可能出现说话滔滔不绝，不能自信停止，沉默寡言、言语减少等。
自主神经功能障碍：心悸、流口水、体温异常升高或降低、胸闷憋气等。
睡眠异常：失眠、睡眠过多、嗜睡、昼夜颠倒等。
前驱症状：部分患者发病前可出现发热、头痛、呕吐、腹泻等前驱症状^[7-8]。

并发症
压疮
患者因肢体活动不利、长期卧床引起皮肤压力性损伤。
表现为受压部位皮肤发红、发紫、水泡、破溃等。
感染
患者因瘫痪而长期卧床，呼吸和咳痰能力受影响，尿失禁等原因导致肺部、泌尿系感染。
表现为发热、咳嗽、咳痰、尿急、尿痛、尿液浑浊等。
关节挛缩、畸形
由于肌肉无力、关节活动受限，长期不能活动导致。
表现为关节周围组织僵硬、无法自主活动、出现畸形。
跌倒、摔伤
可因精神异常、反应迟钝、姿势步态异常及癫痫导致。
常表现为皮肤及皮下软组织损伤，严重者骨折、脑出血、内脏出血等。

就医
就医科室
神经内科
出现头痛、抽搐、意识不清、记忆力下降、癫痫发作、心悸、流口水、体温变化等症状，建议及时就医。
精神科
如果出现幻觉、行为怪异、躁狂易怒、言语错乱、抑郁等，可精神科就医。
急诊科
如出现昏迷、癫痫发作持续大于5分钟，或在短时间内频繁发作，应该立刻拨打120电话或送至急诊科就诊。

就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
尽量提供发病前一段时间的状态、发病的症状及持续时间，以便给医生更多参考。
建议家属陪同，避免走失、跌倒。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
有没有出现幻觉、行为奇特、冲动、反应迟钝、表情呆滞、行为懒散？
有没有记忆力下降、不能进行简单计算、言语减少、痴呆、大小便失禁？
是否出现过全身抽搐、双眼上翻、牙关紧闭、意识丧失？
是否出现嗜睡、昏睡、昏迷？
是否出现动作笨拙、站立不稳、震颤、动作缓慢、姿势异常？
是否出现心悸、流口水、体温异常升高或降低、胸闷憋气？
是否出现失眠、睡眠过多、嗜睡、昼夜颠倒？
发病前是否有发热、头痛、呕吐、腹泻等症状？
这些症状出现有多久了？
病史清单
是否存在免疫功能低下，如长期服用免疫抑制剂、器官移植术后、感染人免疫缺陷病毒（HIV）？
是否为肿瘤患者，如卵巢畸胎瘤、胸腺瘤、小细胞肺癌？
是否患有病毒性脑炎、感染EB病毒？
家族中是否有本病或类似疾病患者？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
影像学检查：头颅CT、头颅核磁共振。
神经电生理检查：脑电图、神经诱发电位。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
糖皮质激素：地塞米松、甲泼尼龙等。
改善认知的药物：多奈派齐、加兰他敏等。
改善精神症状的药物：利培酮、奥氮平等。
改善帕金森综合征的药物：多巴丝肼、金刚烷胺等。

诊断
诊断依据
病史
存在免疫功能低下，如长期服用免疫抑制剂、器官移植术后、感染人免疫缺陷病毒（HIV）。
患有肿瘤，如卵巢畸胎瘤、胸腺瘤、小细胞肺癌。
患有病毒性脑炎，感染EB病毒。
家族中有本病或类似疾病患者。
快速发病，或发病时间在3个月内。
临床表现
症状
症状多变，包括头痛、抽搐、意识不清、记忆力下降、癫痫发作.
心悸、流口水、体温变化、幻觉、行为怪异、躁狂易怒、言语错乱、抑郁等。
体征
医生通过体检了解生命体征、运动、认知以及神经反射是否出现异常。
生命体征：检查血压、心率、脉搏、呼吸是否正常、稳定。
运动功能检查：观察是否能完成抬手、坐起、站立、行走等动作，是否需要辅助。
共济运动检查：观察患者完成特定动作的准确性和速度情况，评估其是否存在共济失调。如患者用示指指向医生的指尖和自己的鼻尖，或仰卧位用一侧足跟从膝部沿着小腿前方滑向足部。
认知功能检查：可通过常识问答、计算、图片辨认等评估。
脑膜刺激征检查：观察仰卧位屈曲颈部时，是否出现头痛。
腱反射检查：观察敲击肘关节、膝关节的肌腱时上臂、大腿肌肉收缩情况。
病理征检查：利用钝头竹签轻划足底、足背等相应部位，查看反射是否异常。
实验室检查
血液检查
目的：了解全身情况，初步判断病因，检测相关抗体。
常见项目：血常规、生化、红细胞沉降率、抗神经细胞抗体、甲状腺功能、抗甲状腺球蛋白抗体、自身免疫抗体、肿瘤标志物等。
注意事项：需定期复查，部分检查需要在空腹时进行。
脑脊液检查
目的：可初步判断是否存在感染、检测抗体，对该病的诊断具有一定价值。
意义：可表现为脑脊液中白细胞增多、淋巴细胞性炎症、特异性寡克隆区带阳性。
注意事项：脑脊液检查需进行腰椎穿刺，穿刺后应去枕平卧4～6小时，保持伤口清洁，避免剧烈运动。
头颅核磁共振（MRI）
检查目的：观察脑内是否存在局灶性水肿或出血坏死病灶，除外脑卒中、肿瘤等病变。
检查结果：单侧或双侧扣带回、海马、脑岛、下丘脑等边缘系统可发现异常信号^[9]。
注意事项
有金属假牙、体内有金属植入者，如心脏支架等，需由放射科医生决定是否能行MRI检查。
有严重精神认知障碍，配合能力较差的患者，可在检查前适量使用麻醉药物或者镇静药物。
正电子发射断层现象（PET）
检查目的：观察局部脑区的代谢情况。
检查结果：边缘系统、多发的皮质、基底节可出现高代谢。
注意事项
检查前一般需要禁食6小时。
检查后尽量多饮水，促进显影剂排除代谢。
脑电图检查
检查目的：了解脑的功能状态，诊断癫痫，辅助判断预后。
检查结果
局灶性癫痫、癫痫样放电，可位于颞叶或者颞叶以外。
弥漫或者多灶分布的慢波节律。
成年抗NMDAR脑炎患者出现异常δ刷状波提示预后不良。
注意事项
检查前应清洗头发，不要使用发胶、发蜡、啫喱等护发用品。
医生可能会暂停一些可影响中枢神经系统兴奋性的药物，如尼可刹米、纳洛酮、地西泮、苯巴比妥、卡马西平片、拉莫三嗪片等。
检查时保持安静、放松，不能拉扯电极片，不能携带电子产品。

鉴别诊断
病毒性脑炎
相同点：二者均可出现精神行为异常、癫痫发作等症状。
不同点
病毒性脑炎急性期脑脊液抗NMDAR抗体阴性，阿昔洛韦抗病毒治疗有效。
少数情况下病毒性脑炎可在恢复期发生自身免疫性脑炎。
代谢性脑病
相同点：二者均可出现认知功能障碍、精神行为异常、睡眠障碍等症状。
不同点
代谢性脑病有明确相关病史，如酒精中毒、肝硬化、尿毒症。
脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检测阴性。患者可出现相应的转氨酶、胆红素、尿素氮、肌酐、血钾升高。
中毒性脑病
相同点：两者均可出现幻觉、抽搐、昏睡、知觉障碍等症状。
不同点
中毒性脑病患者有明确的用药史，如青霉素类或者喹诺酮类抗生素、免疫抑制剂、化疗药物。
脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检测阴性。
血管性痴呆
相同点：均有反应迟钝，不认识亲人，迷路，严重者大小便失禁等痴呆表现。
不同点
血管性痴呆有脑血管病史，如脑出血、脑梗死，起病及进展缓慢。
头颅MRI可见多发脑缺血病灶，脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检测阴性。

治疗
治疗目的：缓解症状、控制疾病发展、预防和减少并发症等。
治疗原则：治疗主要包括免疫治疗和对症支持治疗。
免疫治疗
一线免疫治疗
治疗目的：减轻炎症反应、免疫调节。
常用方法：静脉注射甲泼尼龙、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换。
注意事项
急性期大剂量冲击后续逐渐减量，减量过程需注意病情波动与复发。
可能出现感染、过敏反应、白细胞增多、血脂异常等不良反应。
二线免疫治疗
治疗目的：主要用于一线免疫治疗效果不佳的重症患者。
常用药物：利妥昔单抗、环磷酰胺。
注意事项
可引起感染、中性粒细胞减少症、血管性水肿、骨髓抑制、免疫抑制等不良反应。
利妥昔单抗用于本病在国内属于超说明书用药，需根据医生建议，慎重选择。
长程（维持）免疫治疗
治疗目的：经上述治疗后病情无明显好转，可考虑加用长程（维持）免疫治疗。
常用药物：吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、托珠单抗、重复利妥昔单抗治疗。
注意事项
长程（维持）免疫治疗的疗程不少于12个月。
可引起感染、腹泻、白细胞减少、贫血、肿瘤发病、骨髓抑制等不良反应。
托珠单抗用于本病在国内属于超说明书用药，需根据医生建议，慎重选择。
添加免疫治疗
治疗目的：仅用于难治性重症患者。
常用方法：甲氨蝶呤鞘内注射，皮下注射硼替佐米或低剂量白细胞介素2。
注意事项
甲氨蝶呤鞘内注射可能会引起急性化学性蛛网膜炎、脊髓神经根病、白质脑病等。
皮下注射硼替佐米或低剂量白细胞介素2可引起血小板减少、白细胞减少、贫血、感染、发热、寒战等不良反应。

对症治疗
抗癫痫治疗
治疗目的：控制癫痫发作，避免加重脑损伤。
常用药物
广谱抗癫痫药物：丙戊酸钠、地西泮、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪等。
终止癫痫持续状态：地西泮、咪达唑仑、丙戊酸钠、丙泊酚等。
注意事项
可出现腹泻、恶心、呕吐、消化不良、便秘、血小板减少、肝功能损害等不良反应。
需要长期服用，用药期间需严格遵照医生要求，按时、按量、规律服药，禁止擅自停药、减药或改药。
控制精神症状
治疗目的：控制幻觉、冲动、躁狂、淡漠等精神症状。
常用药物：奥氮平、丙戊酸钠、氯硝西泮、喹硫平、氟哌啶醇等。
注意事项
免疫治疗起效后应减停抗精神病药物。
可产生瞌睡、嗜睡、头晕、坐卧不安、震颤、体位性低血压等不良反应。
肿瘤的治疗
抗NMDAR脑炎患者发现卵巢畸胎瘤，应尽快给予切除。
合并其他恶性肿瘤的患者，应及时进行手术、放化疗等综合抗肿瘤治疗。
在抗肿瘤治疗期间通常需要进行免疫治疗，以一线免疫治疗为主。

康复、中医治疗
病情稳定后尽早开始，也是恢复期、后遗症的主要治疗方法。
根据所出现的功能障碍制定个体化治疗方案。
认知功能训练
通过记数字、算数学题、做推理题等方式进行记忆力、计算力、思维能力等方面的训练。
运动疗法
卧床期间在治疗师辅助下活动上、下肢，以能耐受为度，可预防肌肉萎缩，避免肌肉紧张、僵硬，保持关节活动范围。
后续可在治疗师指导下进行翻身、起床、保持坐位、站立、步行训练等。
言语功能训练
从听、说、读、写等方面训练患者做出正确回应，改善言语能力。
训练面部、咽喉部位肌肉的运动能力，提高发音清晰度、流畅度。
日常生活能力训练
进行穿衣、起居、进食、盥洗、处理大小便等实际日常生活动作方面的训练。
提高患者的独立生活能力，减少照顾者的负担。
中医治疗
可使用清瘟败毒饮、涤痰汤、安宫牛黄丸、牛黄清心丸、紫雪丹等中药。
也常针灸以下穴位：大椎、曲池、百会、合谷、哑门、通里、廉泉、合谷、涌泉等。

预后
治愈情况
自身免疫性脑炎总体预后良好。
80％左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好。
抗LGI1抗体相关脑炎患者的病死率为6％。
合并小细胞肺癌患者的抗GABA_BR抗体相关脑炎预后较差。
本病有一定复发风险。
抗NMDAR脑炎患者复发率为12.0％～31.4％，可以单次复发或者多次复发，复发的间隔平均为5个月，通常复发时的病情较首次发病时轻。
非肿瘤患者、未应用二线免疫治疗的患者复发率较高。

危害性
患者可遗留肢体瘫痪、言语、吞咽障碍等后遗症，影响生活质量。
患者可长期存在精神行为异常、认知功能障碍等，可能会影响日常交流、学习等。
本病病程长，患者容易出现抑郁、忧虑等不良情绪。

日常
日常管理
饮食管理
饮食以清淡为主，少食辛辣刺激食物。
合理搭配饮食，保证营养均衡。
多吃富含组纤维的食物，以预防便秘。
生活管理
注意休息，保持良好的生活作息，避免熬夜、劳累等。
出院后应坚持家庭康复训练，坚持适度锻炼身体。
有精神异常、认知障碍的患者应避免单独外出，或佩戴身份标识牌，防丢失。
要经常帮助长期卧床的患者更换体位，避免皮肤长时间受压。
心理支持
患者需关注自身心理健康，及时释放压力，避免焦虑、抑郁等不良情绪。
家属也要关注患者的精神状态，耐心倾听，多和患者进行交流互动。
必要时，进行专业心理咨询。

病情监测及随诊
监测癫痫发作、精神症状、认知、肢体运动及感觉等功能恢复情况，以了解病情变化。
对于未发现肿瘤且年龄≥12岁的女性抗NMDAR脑炎患者，建议病后4年内每6～12个月进行1次盆腔超声检查。
按照医嘱定期复诊，复诊时可能会做实验室检查、头颅MRI等检查，请提前做好相关准备。

预防
自身免疫性脑炎尚无特异性预防措施，主要是注意生活规律，提高免疫力，及时就诊。

参考文献

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