男性乳腺癌_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述

来源于男性乳腺上皮细胞的恶性肿瘤。临床少见
主要症状是乳房无痛性肿块，可发生在乳头深面或乳晕周围，质硬
病因尚未完全明了，与高雌激素水平、遗传因素等有关
早期患者以手术治疗为主，晚期患者多采用内分泌治疗、化疗、靶向治疗等全身综合治疗模式

定义
男性乳腺癌是来源于男性乳腺上皮细胞的恶性肿瘤。
男性乳腺癌临床少见，其发病率远低于女性乳腺癌，近年来有研究报道其发病率呈上升趋势。
主要表现为乳头深面的无痛性肿块，也可发生在乳晕周围，质地硬。
目前，尚无针对男性乳腺癌的筛查指南，易造成诊断的延迟。所以，提高男性乳腺癌的认识对于早期诊断和改善预后至关重要。

分型
与女性乳腺癌类似，男性乳腺癌最常见的病理类型是浸润性导管癌。男性乳腺缺少小叶和腺泡，因而小叶癌发生率很低。其他病理类型还有乳头状癌、黏液癌、髓样癌等。
男性乳腺癌通常表现为激素受体（HR）阳性。其中，雌激素受体（ER）阳性占比高达90%，孕激素受体（PR）阳性占比达81%。
人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性在男性乳腺癌中占比约为2%~15%，低于女性乳腺癌中的占比。
ER阴性、PR阴性、HER-2阴性，即三阴性乳腺癌占比最低。

发病情况
男性乳腺癌在临床中少见，在所有乳腺癌中占比＜1%，病死率在男性全部恶性肿瘤相关死亡中不足0.5％。
男性乳腺癌的发病年龄大多在60～75岁，比女性乳腺癌患者晚5~10年。随着年龄的增长，男性乳腺癌的发病率呈上升趋势。
与女性乳腺癌相比，男性乳腺癌患者的发病年龄更大，肿瘤分期更晚，激素受体阳性肿瘤更多^[1-4]。

病因
危险因素
男性乳腺癌的发病原因复杂，致病因素尚未完全阐明，其与内分泌因素、营养/生活方式、遗传因素、长期接受电离辐射等有关。
内分泌因素
体内高水平的雌激素增加男性罹患乳腺癌的风险。
既往有睾丸疾病如睾丸未降、畸形、损伤、切除术等，由于雄激素水平的下降导致雌激素水平的相对较高，增加男性乳腺癌的发生风险。
慢性肝脏疾病，如肝硬化使肝脏产生的内源性雌激素代谢障碍，导致体内雌激素水平升高，进而增加男性乳腺癌的患病风险。
营养/生活方式
有研究显示，肥胖、低体力劳动、饮酒等均可增加男性乳腺癌风险。
遗传因素
约15%～20%的男性乳腺癌患者有乳腺癌或卵巢癌家族史。约10%的男性乳腺癌有遗传倾向，其中BRCA1、BRCA2突变基因与男性乳腺癌的发生关系密切。BRCA2基因亚型的侵袭性更强。其他与男性乳腺癌相关的基因突变还有PTEN、CHEK2、p53等。
先天性睾丸发育不全伴染色体异常，如Klinefelter’s综合征，即XXY综合征。因遗传了多余的X染色体，临床表现为睾丸发育不全、男性乳房发育、睾酮水平低下。这部分男性罹患乳腺癌的风险较一般人群明显增高。
长期接受电离辐射
有研究显示，长期接受电离辐射也可能增加男性乳腺癌的发生风险^[1,5-7]。

发病机制
因突变基因或过表达的雌激素等，导致乳腺上皮细胞的异常增殖，最终发展为导管内癌或浸润性癌。
肿瘤细胞从乳房的局部，沿着淋巴管进入淋巴结，浸润淋巴结。同时，还可以透过血管进入到血液循环，转移到全身各处。

症状
无痛性乳头深面、乳晕周围肿块是男性乳腺癌患者最常见的临床表现，其他临床表现还有乳头内陷、溢液、皮肤溃疡和腋窝淋巴结肿大等。
乳房肿块
无痛性乳房肿块是男性乳腺癌患者最常见的临床表现。
早期表现是患侧乳房出现无痛性、单发的小肿块，通常位于乳晕深面，或是乳晕周围，呈进行性增大。
肿块质地较硬，表面欠光滑，与周围组织分界不清，不易被推动。
随着肿瘤增大，可出现乳房局部隆起，部分患者可能会出现乳房疼痛。

乳头内陷、溢液
邻近乳头或乳晕的癌肿可侵入乳管，将乳头牵拉向癌肿一侧，进而可使乳头扁平、回缩、内陷等。
可出现乳汁样、清水样、血性、浆液性或脓性乳头溢液，溢液量可多可少。
乳腺Paget病在男性乳腺癌中的发病比例高于女性，因表皮内腺癌细胞浸润，主要表现为乳头、乳晕湿疹样改变，脱屑瘙痒，乳头出血及糜烂溃疡等。

乳房皮肤改变
晚期癌细胞沿淋巴管、腺管或纤维结缔组织浸润生长，癌灶周围的皮肤可形成散在分布的质硬结节，称“皮肤卫星结节”。
临近皮肤的肿瘤可破溃，呈“菜花样”改变。

区域淋巴结肿大
乳腺癌最常见的淋巴结转移部位为同侧腋窝淋巴结。男性乳头乳晕下有丰富的淋巴管网，因此，即使很小的肿瘤也易在较早的时间，发生腋下及锁骨上下淋巴结转移，出现肿大的淋巴结。
腋窝淋巴结转移可压迫腋静脉，影响上肢的淋巴回流而致上肢水肿。

转移症状
男性乳房皮下脂肪少，紧贴胸壁，因而肿瘤容易早期侵犯皮肤及胸肌，形成凹陷或溃疡。
与女性乳腺癌类似，男性乳腺癌最常见的远处转移部位包括骨、肺、胸膜、肝。表现为间歇性或持续性骨痛、咳痰咳血、呼吸困难、肝区疼痛等^[2-3]。

就医
就医科室
乳腺外科或普通外科
若健康查体或自查发现乳房肿物、乳头溢液、乳房局部皮肤改变、腋窝淋巴结肿大等异常时，建议及时就医以免延误病情。
若属于乳腺癌高风险人群或具有乳腺癌家族史，建议定期进行乳腺癌筛查或防癌普查，可选择综合性医院的普通外科就诊。
肿瘤内科
若确诊为乳腺癌，需要进行内分泌治疗、化疗等相关治疗时，可选择肿瘤内科就医。

就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
心态平和，作为男性患者，需消除因乳腺疾病就医的自卑感和羞耻感。
穿着容易显露患处的衣服，尽量避免穿着紧身衣。
医生会询问病史和乳房检查，患者向医生详细描述病史，以免延误病情。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
肿物的位置？发现以来有无变化？质地软硬？是否光滑？活动度如何？
有无疼痛？
肿物是单发还是多发？
乳头有无溢液？溢液的颜色等。
是否有局部皮肤改变？
是否有腋窝或锁骨上下肿块，发现以来有无变化？质地软硬？是否光滑？活动度如何？
病史清单
家族中是否有乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的近亲属？
是否有乳腺疾病史？是否有乳腺手术史和外伤史？
是否因前列腺癌等接受过激素治疗？
是否患有慢性肝炎、糖尿病等疾病？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血、尿、便常规、生化检查（包含肝功能）、肿瘤标志物等。
影像学检查：乳腺超声、乳腺X线检查、磁共振、CT、核医学检查（如PET-CT）等。
病理学检查：粗针穿刺活检或病理切除活检等病理学报告单。
免疫组化：包括乳腺癌的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）及Ki-67等免疫组化染色结果。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
雌二醇地屈孕酮片、炔雌醇环丙孕酮片、己烯雌酚片等雌激素类药物。

诊断
与女性乳腺癌类似，男性乳腺癌的诊断主要依据临床表现、影像学评估和组织病理学检查等。
诊断依据
病史
既往乳腺癌和（或）卵巢癌家族史，携带BRCA1/2基因突变，诊断为Klinefelter’s综合征等。
睾丸发育不全、男性乳房发育、隐睾等病史。
长期接受雌激素治疗史。
慢性肝炎、糖尿病等病史。
临床表现
患者最常见的临床表现是乳头深面或乳晕周围无痛性肿块，包块质地较硬，边界常不清。
早期即可与皮肤或胸大肌粘连，并有乳头凹陷、溢液或溢血。由于男性乳腺组织较少，乳头受累可见于恶性过程的早期。
男性乳头及乳晕下有丰富的淋巴管网，而且腺体组织菲薄。即使男性乳腺癌患者的原发灶很小，也易发生局部淋巴结的转移，出现腋窝或锁骨上下淋巴结肿大。
出现远处转移，累及骨部可表现为间歇性或持续性骨痛；累及肺部表现为咳嗽咳血、呼吸困难；累及肝脏可表现为肝区疼痛、黄疸等；累及颅内可表现为持续性头晕头痛等。
影像学评估
乳腺超声
乳腺超声的优势在于可同时检查乳腺及区域淋巴结的情况。
特征性超声表现为位于乳头偏心侧的低回声肿块影，边界较清晰或模糊，形态不规则。钙化的发生率较女性乳腺癌低，且较为散在。
较女性乳腺癌更易侵犯胸壁，可见粗大血流信号。
X线检查
乳腺X线是诊断男性乳腺癌的有效方法之一。
特征性的X线表现为三联征，即肿块较小、界限清晰、多位于乳头偏心侧。肿块边缘也可呈毛刺状、小尖角征、彗星尾征等周围组织浸润征象。
其他恶性征象：皮肤粘连与增厚、皮肤溃疡等。
磁共振检查（MRI）
男性乳腺组织相对较少，MRI检查在诊断中未能显示出明显优势，不推荐作为常规检查。
恶性征象为T1W1低信号，T2W1高信号；边缘弥漫性浸润；强化呈不规则环形或“向心式”，可见长毛刺征象。
CT检查
主要用于乳腺癌的分期，如可发现是否出现了胸部或腹部器官的转移。
PET-CT检查
能够发现一些比较小的转移灶和原发灶，另外进行良、恶性肿瘤的鉴别诊断，还有助于在治疗之前进行正确的分期。
乳腺导管镜
乳头溢液未触及肿块者，可行乳腺导管内镜检查或乳管造影，亦可行乳头溢液涂片细胞学检查。
实验室检查
生化检查早期无特异性阳性发现。晚期出现远处转移时可出现相应的生化指标改变。
目前尚无乳腺癌特异性的肿瘤标志物，糖类抗原15-3（CA15-3）、癌胚抗原（CEA）等可出现升高，可辅助诊断。
病理学检查
病理学是诊断男性乳腺癌的金标准。根据病理学结果可进行分子分型，指导治疗方案和判断预后。
检查方法
乳腺癌的病理学检查方法主要有空心针穿刺活检、针吸细胞学检查、切除活检等。
组织学分级
组织学分级是预后判断的重要因素。
浸润性乳腺癌通常分为高、中、低三个级别。级别越高，危险程度越高。
免疫组化
对活检组织进行雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）及Ki-67免疫组化染色，帮助进行乳腺癌分子分型诊断，从而指导临床治疗。免疫组化HER-2结果为“2+”时，需要进行原位杂交检测，明确是否存在HER-2基因扩增（阳性）。
分子分型
男性乳腺癌的分子分型以激素受体阳性占比最高，即ER阳性和/或PR阳性、HER-2阴性多见，其中ER阳性占比约90%，PR阳性占比约81%。
HER-2过表达（阳性）占比低于女性乳腺癌，约为2%~15%。
三阴性乳腺癌占比最低^[1-3,6-7]。

肿瘤分期
TNM分期
乳腺癌TNM分期是美国癌症联合委员会（AJCC）制定的分期系统，主要基于T、N、M三个要素，适用于乳腺浸润性癌、乳腺导管原位癌。
T：代表原发肿瘤的范围，主要指肿瘤原发灶的大小及外侵程度。
N：代表区域淋巴结转移的情况，包括转移的个数和区域范围。
M：代表远处转移情况，主要是其他器官也出现了癌细胞。
注：TNM后面会附加阿拉伯数字，数字越大，表示越严重。
临床分期
根据不同的TNM分期，最后确定出患者总的临床分期（预后分组），用罗马字母I、II、III和IV期表示。根据TNM分期进行组合，可把乳腺癌分为以下各期：

鉴别诊断
男性乳腺癌主要与男性乳房发育症、男性乳腺良性肿瘤相鉴别。
男性乳房发育症
相似点：两者均可表现为乳房肿胀和疼痛。
不同点：男性乳腺癌多见于中老年男性，而男性乳房发育症多见于新生儿、青春期，也可见于老年男性。影像学表现可协助诊断，如钼靶摄影上男性乳腺癌通常表现为偏心性乳晕肿块，边缘不规则，有尖刺，而男性乳房发育无此征象。最终以病理学确诊。
男性乳腺良性肿瘤
相似点：男性乳腺良性肿瘤也很少见，如乳头状瘤、纤维腺瘤、脂肪瘤、表皮囊肿等。临床也表现为乳房肿块。
不同点：乳腺良性肿瘤通常边界清楚，质中或软，活动度大，生长慢，影像学检查有助于诊断，病理学明确诊断。

治疗
治疗目的：早期乳腺癌的治疗目标为临床治愈，晚期患者的治疗目的是延长生存时间，改善生活质量。
治疗原则：男性乳腺癌的发病率较低，难以开展大型多中心的随机对照临床研究，因此，男性乳腺癌的治疗多参考女性乳腺癌的标准治疗^[1-3,5]。
治疗方式：采用局部治疗和全身治疗的综合模式。
局部治疗主要包括外科手术和放射治疗。全身治疗包括内分泌治疗、靶向治疗和化疗。
早期患者多以手术治疗为主，晚期患者需要全身治疗。
当全身治疗发生在手术治疗前，即为新辅助治疗。其目的主要是实现肿瘤的缩小、降期，为手术治疗创造更好的条件。
当全身治疗发生在手术治疗后，即为辅助治疗。其目的是清除手术无法切除的微小病灶，减少肿瘤的转移或复发，提高患者生存率^[8-9]。
手术治疗
早期男性乳腺癌主要采用手术治疗，手术范围主要包括乳房和腋窝淋巴结两部分。
手术方式主要有乳房切除术、乳腺癌改良根治术等。
腋窝淋巴结的处理包括前哨淋巴结活检（SLNB）和腋窝淋巴结清扫。对于临床检查腋窝淋巴结无明确转移，SLNB结果为阴性的患者可以免除腋窝淋巴结清扫。

放疗
行改良根治术发现≥4个阳性腋窝淋巴结，或是肿瘤的临床分期为T3~4的男性乳腺癌患者，多需要接受术后放疗。
男性乳房皮下脂肪少、紧贴胸壁，且肿瘤多位于乳晕周围，容易早期累及乳头、皮肤及胸肌，因此，男性乳腺癌多需要进行术后的胸壁放疗。
晚期复发或转移灶也可通过放疗控制局部肿瘤的进展，缓解临床症状。

内分泌治疗
内分泌治疗适用于激素受体（HR）阳性男性乳腺癌患者。男性乳腺癌中HR阳性患者的占比高于女性乳腺癌，因此，内分泌治疗在男性乳腺癌患者中有着重要的地位。
常用的内分泌治疗药物有：他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI）、促性腺激素释放激素（GnRH）抑制剂、氟维司群、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂等^[2-3,5,8-10]。
TAM、AI、GnRH抑制剂既可用于HR阳性早期患者的术后辅助内分泌治疗，也可用于晚期患者的内分泌治疗。而氟维司群和CDK4/6抑制剂仅能用于HR阳性晚期患者的内分泌治疗。
HR阳性晚期患者，只要没有出现因肿瘤转移导致的器官功能障碍，或是肿瘤快速进展，推荐首选内分泌治疗。
他莫昔芬（TAM）
TAM是HR阳性早期男性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的首选药物，推荐术后进行至少5年的TAM治疗。TAM也是HR阳性晚期男性乳腺癌患者首选的内分泌治疗药物。
不良反应：乏力、焦虑、体重增加和性欲减退等。
芳香化酶抑制剂（AI）和促性腺激素释放激素（GnRH）抑制剂
若患者无法耐受TAM的治疗，可选择AI联合GnRH抑制剂，用于早期患者的术后辅助内分泌治疗或晚期患者的内分泌治疗。
常用AI药物：来曲唑、阿那曲唑和依西美坦。不良反应：潮热、乏力、骨质疏松等。
常用GnRH药物：戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林。不良反应：潮热、多汗、性功能障碍、注射部位疼痛等。
氟维司群
目前，氟维司群在男性乳腺癌患者中的应用数据较少。可单药或联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，用于激素受体（HR）阳性晚期患者的治疗。
不良反应：注射部位疼痛、恶心、呕吐、潮热等。
CDK4/6抑制剂
CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）或是氟维司群已成为HR阳性晚期女性乳腺癌患者的重要治疗方式。美国食品药物管理局已批准了CDK4/6抑制剂在HR阳性晚期男性乳腺癌中的应用。
常用药物：哌柏西利、阿贝西利、达尔西利。
不良反应：血液学毒性、如中性粒细胞下降等，肝脏毒性等。

靶向治疗
抗人表皮生长因子受体-2（HER-2）治疗
参考女性乳腺癌，抗HER-2靶向治疗适用于HER-2阳性男性乳腺癌患者。
常用药物：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等。
不良反应：心脏毒性如左室射血分数下降、心力衰竭；输注反应如呼吸困难、低血压等。

化疗
有研究显示了辅助化疗为部分男性乳腺癌患者带来了生存获益，但目前尚缺乏可靠数据。
化疗适用于三阴性乳腺癌，以及激素受体（HR）阳性、但疾病快速进展或是内分泌治疗耐药的患者。
临床上，化疗的用药方案一般参考女性乳腺癌。需要注意的是，男性乳腺癌的发病年龄通常大于女性乳腺癌，因此，制定治疗方案时需综合患者的一般情况决定。
常用的化疗类药物有蒽环类、紫杉类、铂类、烷化剂、抗代谢类等。其中蒽环类有多柔比星、表柔比星等；紫杉类有多西他赛、白蛋白紫杉醇等；铂类有卡铂等；烷化剂有环磷酰胺；抗代谢类有氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨等。
不良反应：骨髓抑制，如中性粒细胞减少、贫血等；胃肠道反应如恶心、呕吐等。

其他
此外，还有雄激素受体抑制剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、免疫治疗等在男性乳腺癌领域的探索，有望进一步延长男性乳腺癌患者的生存期，改善生活质量^[10]。

预后
治愈情况
晚期乳腺癌无法治愈。有报道显示，男性乳腺癌较女性乳腺癌预后差，这可能与男性乳腺癌确诊时年龄较大、分期较晚有关。但也有研究比较了相同分期、年龄的男性和女性乳腺癌患者，发现预后相似。
由于男性乳腺癌通常诊断时已经较晚，总体 5 年生存率约为 40%~65%。 按照不同的分期， 5 年生存率分别为I期75%～100%，II期50%～80%，III期30%～60%，IV期20%～30%。
5年生存率是指综合治疗后，生存期达5年及以上患者的占比情况，多用于临床研究。每个男性乳腺癌患者的生存情况受多种因素影响，具体的生存期需咨询临床医生。

预后因素
与女性乳腺癌类似，肿瘤的大小、腋窝淋巴结的数量、临床分级分期等决定了男性乳腺癌患者的预后。
分子分型是女性乳腺癌预后的重要预测指标，但因为男性乳腺癌病例数很少，目前尚缺乏分子分型对男性乳腺癌预后的影响数据。

危害性
男性乳腺癌患者罹患第二原发肿瘤如对侧乳腺癌、恶性黑色素瘤、胰腺癌及前列腺癌等的风险较一般人群明显增加。
对于男性乳腺癌患者，需警惕再发乳腺癌的风险。因此，对于男性乳腺癌患者，应强调对对侧是否患乳腺癌的长期监测以及其他非乳腺癌的筛查^[3,5,10]。

日常
日常管理
生活管理
患者应戒烟戒酒，避免吸烟或被动吸烟。
达到和保持健康的体重。对于超重和肥胖的患者，可接受个体化的饮食及运动减重指导。对于营养不良或体重过轻的患者，可制订并施行营养改善计划。
有规律的参与体力活动。在医生指导下进行中等强度的体力运动。已行腋窝淋巴结清扫的患者，术后可行上肢功能训练。
男性乳腺癌患者应避免使用睾酮、雄激素补充剂。
饮食管理
饮食推荐低脂饮食，可补充优质蛋白（如鱼、瘦肉、蛋等），多吃蔬菜水果。少吃精制谷物、红肉和加工肉、甜点、高脂牛奶和油炸食品等。
由于内分泌治疗的患者容易出现骨质疏松，饮食当中应当适量摄取含钙较丰富的食物，必要时在医生指导下补充钙剂。
心理支持
消除男性罹患乳腺疾病的自卑感和羞耻感，帮助患者积极面对疾病，配合医生的治疗。
避免给予患者过多的同情和怜悯，正面给予心理支持，帮助患者积极面对生活。
帮助患者寻找积极的生活目标，鼓励患者回归社会。

病情监测与随访
应重视术后随访，建议术后两年内每3个月进行1次，3～5年内每半年检查1次，5年以后可以考虑每年复查。随访期间如有不适应及时就诊。
随诊时应注意询问肿瘤复发相关的症状，包括局部复发如乳房新发肿块；淋巴结转移如腋窝、锁骨上下淋巴结肿大；远处转移如骨痛、胸痛、呼吸困难、腹痛及持续性头痛等。
男性乳腺癌的复发时间可延续至发病后15年及以上，因此，对患者的随访必须长期坚持，不能间断。建议加强对对侧乳房的长期监测和筛查。
男性乳腺癌还应该进行遗传咨询和基因突变检测。

预防
下列人群建议定期进行乳腺癌的筛查。
有乳腺癌家族遗传史的男性。
携带有BRCA基因突变的男性。
胸部接受过放射治疗的男性。
长期服用雌激素或患有高雌激素水平相关疾病的男性。

参考文献

[1]
Khattab A, Kashyap S, et al. Male Breast Cancer. [Updated 2022 Sep 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526036/

[2]
邵志敏，沈镇宙，徐兵河. 乳腺肿瘤学. 复旦大学出版社，2018

[3]
哈里斯. 乳腺病学. 王永胜，吴炅，宋丽华，译. 山东科学技术出版社，2018.

[4]
吴肇汉，秦新裕，丁强. 实用外科学. 4版. 北京：人民卫生出版社，2017.

[5]
Hassett MJ, Somerfield MR, et al. Management of Male Breast Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Jun 1;38(16):1849-1863.

[6]
孔令泉，吴玉团，等. 关注我国男性乳腺癌的诊治. 中华内分泌外科杂志，2018，12(02)：89-91.

[7]
Gucalp A, Traina TA, et al. Male breast cancer: a disease distinct from female breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2019 Jan;173(1):37-48.

[8]
中国临床肿瘤学会（CSCO）. 乳腺癌诊疗指南2022. 北京：人民卫生出版社，2022.

[9]
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）. 中国癌症杂志，2021,31(10):954-1040.

[10]
Lin AP, Huang TW, Tam KW. Treatment of male breast cancer: meta-analysis of real-world evidence. Br J Surg. 2021 Sep 27;108(9):1034-1042.