先天性胆汁酸合成障碍_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述
先天性胆汁酸合成障碍（inborn errors of bile acid synthesis）是一类由于合成胆汁酸过程中的酶缺陷引起的先天性胆固醇合成胆汁酸障碍，是罕见的遗传代谢性疾病，大多属于常染色体隐性遗传病，也可以是自身基因自发突变导致。占婴儿胆汁淤积性疾病的1%～2%。临床表现为高结合胆红素血症、神经系统病变及脂溶性维生素吸收不良等。
病因
本病大多为常染色体隐性遗传病。正常情况下，胆固醇在肝细胞内经过一系列的酶促反应，形成胆汁酸。在胆汁酸合成过程中，任何环节出现异常，均可导致其合成障碍。已报道的胆汁酸合成酶缺陷（或基因异常）主要有：
（1）合成胆汁酸母核修饰酶缺陷：位于16号染色体的HSD3B7基因突变引起3β-脱氢酶缺陷，导致先天性胆汁酸合成障碍1型(CBAS1)；位于7号染色体的AKR1D1基因异常导致5β-还原酶缺陷，为先天性胆汁酸合成障碍2型(CBAS2)；位于8号染色体的CYP7B1 基因突变引起氧固醇7α-羟化酶缺陷，为先天性胆汁酸合成障碍3型(CBAS3)。
（2）侧链氧化不全：位于5号染色体编码α-甲酰辅酶A消旋酶的AMACR基因突变引起先天性胆汁酸合成障碍4型(CBAS4)；位于2号染色体的CYP27A1基因异常导致固醇27-羟化酶缺陷，可以引起脑腱黄瘤病(cerebrotendinous xanthomatosis,CTX)。
（3）催化胆汁酸酰化障碍：位于9号染色体的BAAT基因突变导致胆汁酸-CoA：氨基酸 N- 乙酰转移酶缺陷。
症状
先天性胆汁酸合成障碍的症状和体征通常首发于新生儿或婴儿时期，也可成年期发病，但病情较轻。本病最早出现的症状常常是黄疸，伴有发育迟缓、脂肪泻等。随着病情的发展，淤胆性肝病逐渐加重，出现肝脏肿大，甚至肝硬化、肝功能衰竭，脾脏也可能肿大。
由于吸收脂溶性维生素障碍，会导致各种脂溶性维生素缺乏的相应症状：与维生素A缺乏相关的视力问题；维生素D缺乏导致的佝偻病、骨软化；与维生素E缺乏相关的发育迟缓；维生素K缺乏相关的凝血功能异常，表现为易出血和皮肤瘀斑等。有些病例还会出现进行性神经疾病。如果治疗不及时，在儿童时期就会出现肝硬化、门静脉高压，最终导致肝功能衰竭，甚至死亡。
与普通胆汁淤积性肝病患儿不同的是，胆汁酸合成障碍患儿的血总胆汁酸浓度降低。由于缺陷的酶不同，临床表现也有所不同。
1.3β-羟基类固醇-Δ5-C27-类固醇脱氢酶缺乏
发病年龄不定，从3个月至14岁不等，多数在3岁以前发病，临床主要以黄疸、肝脾大、脂肪泻为主要表现，年龄相对较大者主要表现为佝偻病、生长发育迟缓，伴或不伴皮肤瘙痒。
2.Δ4-3-氧固醇5β-还原酶缺乏
一般在新生儿期就出现严重的胆汁淤积症和肝功能衰竭。表现为显著黄疸、黑尿、白陶土或浅黄色粪便伴脂肪泻、生长发育障碍、佝偻病、肝脾大及凝血功能障碍，不伴皮肤瘙痒。
3.氧固醇7α-羟化酶缺乏
患者在新生儿期表现为严重的胆汁淤积，进行性加重，肝脾大，不伴皮肤瘙痒，粪便色淡，少数可有凝血功能障碍。患者进入成年期后可出现遗传性痉挛瘫痪。
检查
1.基因检测
基因测序检查可发现合成胆汁酸过程中某种酶的DNA序列有不同程度的突变，包括点突变、小片段插入、缺失等，为诊断和分型提供依据。
2.其他实验室检查
其他实验室检查包括肝功能检查、尿胆汁酸测定、胆汁酸成分分析等。肝功能检查显示血清胆红素升高，转氨酶异常；尿快原子轰击质谱法（FAB-MS）显示胆汁酸升高；气相色谱-质谱联用仪（GC-MS）可分析出胆汁酸的成分。
3.影像学检查
影像学检查主要是腹部超声，可发现肝、胆囊、脾有不同程度的肿大。
4.肝穿刺活检
肝穿刺活检可见肝巨细胞样变和炎症性改变、胆汁淤积，部分有胆管紊乱或胆管增生、肝纤维化等。
诊断
根据患者家族史、症状，结合胆汁酸成分分析、基因检测等结果进行诊断。
1.患者出现黄疸、佝偻病等表现，部分患者可有家族史。
2.质谱仪定性和定量分析氧固醇和异常胆汁酸聚积。
3.基因检测发现基因突变可以确诊。
鉴别诊断
本病需要通过基因检测等检查，与进行性家族性肝内胆汁淤积症、Zellweger综合征进行鉴别。
治疗
先天性胆汁酸合成障碍主要依靠药物治疗，部分患者病情进展后需要肝移植。
1.药物治疗
在肝功能严重受损前，胆酸、鹅脱氧胆酸、熊去氧胆酸等初级未结合胆汁酸可改善患者症状和生化指标。
2.手术治疗
口服药物治疗效果不佳，或者病情严重，发展为肝功能衰竭或肝硬化的患者，可考虑肝移植。
对氧固醇7α羟化酶缺陷和酰化作用缺陷的患者，口服初级胆汁酸治疗无效，目前的治疗方法只有肝移植。酰化作用缺陷的患者需要口服初级结合型胆汁酸。明确2-甲酰CoA消旋酶缺陷的病人饮食中还必须限制支链脂肪酸的摄入。
预后
本病若早期明确诊断，及时、恰当治疗，多预后良好。如发现较晚，已出现肝功能损害，多需要进行肝移植。
预防
由于本病为遗传病，所以有先天性胆汁酸合成障碍家族史者，应注意进行遗传咨询和产前诊断，有利于优生优育。