全羧化酶合成酶缺乏症_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述
全羧化酶合成酶（holocarboxylase synthetase，HLCS）缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，是导致多种羧化酶缺乏症的主要病因之一，引起脂肪酸、糖原异生及氨基酸分解代谢中多环节的代谢障碍，以神经系统和皮肤粘膜损害为主要表现，致死率致残率很高。患儿常于新生儿期或婴儿早期发病，表现为吸吮困难、呼吸急促、肌张力低下、嗜睡、昏迷，生物素有较好的治疗效果，早期治疗的患者预后良好。
病因
由于编码全羧化酶合成酶的HLCS基因突变，致全羧化酶合成酶功能缺陷，生物素与生物素依赖的多种羧化酶结合能力下降，可导致多种物质代谢障碍，毒性有机酸蓄积，引起代谢紊乱、多脏器损害。
症状
临床表现轻重不等，发病时间可自新生儿期至成年，重症患儿于出生后数小时或数天内发病。常见神经系统和皮肤粘膜损害，精神萎靡、嗜睡、呼吸困难、肌张力低下、惊厥、发育迟缓，常有皮疹（红斑、水疱、溃烂、片状鳞屑等）及脱发，皮疹好发于头面部、颈部、躯干、臀部。少数患者眼眶周围、口周、肛周溃烂，多数患儿消化功能较差，喂养困难，呕吐，腹泻。患儿免疫力低下，容易并发感染。
检查
1. 常规实验室检查
急性期血常规常见全血细胞减少、粒细胞减少，稳定期常有贫血。急性期常见代谢性酸中毒、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、电解质紊乱等。
2. 血液酰基肉碱谱检测
3-羟基异戊酰肉碱增高，可伴丙酰肉碱增高，丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高，游离肉碱不同程度降低。
3. 尿有机酸分析
急性期尿液中3-甲基巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等有机酸增高，稳定期可无异常。
4. 基因检测
经基因检测发现HLCS等位基因突变，可确诊。
5. 酶学检查
皮肤成纤维细胞或淋巴细胞全羧化酶合成酶活性缺乏，生物素酶活性正常。
诊断
患者的症状及体征缺乏特异性，需根据生化代谢、基因分析等检查确诊。
1. 在新生儿期或婴儿早期出现皮肤粘膜损害及神经系统损害，经新生儿筛查发现的患儿可无症状。
2. 血3-羟基异戊酰肉碱增高，游离肉碱降低，可伴丙酰肉碱或者丙酰肉碱与乙酰肉碱的比值增高。多数患者血液生物素浓度正常。
3. 尿3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、甲基枸橼酸、3-羟基丙酸等有机酸水平增高，可提示诊断。
4. 基因检测发现HLCS等位基因突变，有确诊价值。
5. 酶学检查示全羧化酶合成酶活性缺乏。
鉴别诊断
通过生化代谢及基因分析，与导致血3-羟基异戊酰肉碱增高的其他疾病相鉴别，比如生物素酶缺乏症、生物素缺乏、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、β酮硫解酶缺乏症、3-甲基戊烯二酸尿症、3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症等。
治疗
口服生物素能够消除及预防本病导致的脏器损害，一般服药后数小时症状缓解，血液生化改变恢复正常。对于合并代谢性酸中毒、高氨血症、贫血的患者，应给予左卡尼汀、甲钴胺、维生素C等药物，并保证日常营养摄入。
对于智力运动落后的患者，应进行康复治疗，训练中应注意避免疲劳及交叉感染。
预后
如能早期诊断，及时接受生物素治疗，大多数患者预后良好，可以正常就学就业以及结婚生育。未接受治疗的患者预后差，死亡及残障发生率很高。
预防
1.患者的父母及同胞应进行HLCS基因分析，遗传咨询。父母再生育时通过胎儿基因分析进行产前诊断，出生后及早治疗。
2.成年患者在生育前应进行遗传咨询，女性患者孕期及哺乳期需密切监测代谢状况，保证营养。
3.通过足跟血氨基酸及酰基肉碱谱分析进行新生儿筛查，可在无症状时期或疾病早期发现全羧化酶合成酶缺乏症患者，早期干预，避免发病。