儿童矮身材_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述
儿童矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（–2SDS），或低于第3百分位数（–1.88SDS）者，其中部分属正常生理变异。为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。
随着社会发展和生活水平的不断提高，家长和孩子对身高问题的关注越来越大。个子矮，在医学上称为儿童矮身材或儿童矮小症，这不但是一种躯体的异常，还会引起心理的压力，影响儿童健康，也是近年来儿科内分泌领域研究的一个热点。
病因
导致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病导致矮身材的机理还未阐明（见表1）。
表1 儿童矮身材的常见病因
非病理性矮身材
家族性 特发性矮身材、体质性青春发育期延迟
营养不良性
生长激素缺陷
垂体发育异常 如：前脑无裂畸形、视―中隔发育不良、腭裂、下丘脑错构瘤等
生长激素、生长激素释放激素缺陷
特发性生长激素缺乏症 机理不明、部份病儿可见垂体发育不良
常染色体隐性遗传 Ⅰ型
ⅠA型 GH1基因缺失
ⅠB型 GH1及其他基因突变
生长激素释放激素受体基因变异
常染色体显性遗传 Ⅱ型 GH1及其他基因变异
X连锁遗传 Ⅲ 型
转录因子基因缺陷 Pit1、Prop1、HESX-1、LHX3等基因突变
生长激素受体缺陷 Laron综合征
胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ)缺陷
颅脑损伤
围产期损伤（臀位产、缺血缺氧、颅内出血……）；颅底骨折、放射线 损伤、炎症后遗症等
脑浸润病变 如：肿瘤、朗格汉组织细胞增生症……
其他
小于胎龄儿、生长激素神经分泌功能障碍、精神心理性矮身材、染色体畸变……
症状
这些孩子通常在幼儿园内比同班级的小朋友矮半个头（5cm～10cm），在中小学里，会比同班同学矮一个头（10～20cm），随着年龄的增大，比同年龄的孩子差距逐渐加大。由于多数智力正常，学习成绩正常，往往未引起家长重视。
检查
家长应该带孩子去正规的条件较好的有儿科内分泌医生的医院去看病，以便对矮身材儿童进行全面检查，明确原因，以利治疗。
1.病史应仔细询问
患儿母亲的妊娠情况；患儿出生史；出生身长和体重；生长发育史；父母亲的青春发育和家族中矮身材情况等。
2.体格检查
除常规体格检查外，应正确测量和记录以下各项：
（1）当前身高和体重的测定值和百分位数；
（2）身高年增长速率（至少观察3个月以上）；
（3）根据其父母身高测算的靶身高；
（4）BMI值；
（5）性发育分期；
（6）当前骨龄。
3.实验室检查
（1）常规检查 应进行血、尿常规检查和肝、肾功能检测；疑诊肾小管酸中毒者宜作血气及电解质分析；女孩应常规进行核型分析；为排除亚临床甲状腺功能低下，需常规检测甲状腺激素。
（2）特殊检查
1）进行特殊检查的指征 ①身高低于正常参比值减2SDS（或低于第3百分位数）者；②骨龄低于实际年龄2岁以上者；③身高增长率在第25百分位数（按骨龄计）以下者，即＜2岁儿童为＜7cm/年，41/2岁至青春期儿童＜5cm/年，青春期儿童＜6cm/年；④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者；⑤其他原因需进行垂体功能检查者。
2）骨龄（BA） 判定骨骼的发育贯穿于整个生长发育过程，是评估生物体格发育情况的良好指标。骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位X线片观察，按其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法（Gruelich Pyle）和TW3法（Tanner-Whitehonse），我国临床上多数采用G-P法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间，落后或超前过多即为异常。
3）生长激素-胰岛素样生长因子-Ⅰ轴（GH-IGF-Ⅰ） 功能测定以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验（表2）。
表2 生长激素分泌功能试验
试 验
方 法
采 血 时 间
1.胰岛素
0.75 U/kg，静注
0、15、30、60、90、120分钟测血糖、GH、皮质醇
2.精氨酸
0.5g/kg，用注射用水配成5%～10%溶液，
0、30、60、90、120分钟测GH
30分钟静滴完
3.可乐定
4ug/kg，一次口服
同上
4.左旋多巴
10mg/kg，一次口服
同上
5.GHRH
1～2ug/kg，静注
同上
GH峰值在药物刺激试验过程中＜5μg/L即为生长激素完全性缺乏；介于5～10μg/L之间为部分缺乏；＞10μg/L则属正常。由于任何一种刺激试验都有15%的假阳性率（指GH分泌低下），因此，必须在两项刺激试验结果都不正常时，方能确诊GHD。目前大都选择作用方式不同的两种试验，如胰岛素和可乐定或左旋多巴等。胰岛素试验不仅可靠，而且可以同时测定下丘脑-垂体-肾上腺轴功能。由于下丘脑病变所致的GHD患儿的垂体功能是正常的，GHRH可以促使垂体正常分泌GH，因此，GHRH试验一般不用于诊断，而常用于区别病变部位是在下丘脑抑或垂体。可乐定试验中可能出现疲乏、嗜眠等症状，少数有恶心、呕吐；按0.075U/kg剂量进行胰岛素试验时甚少发生有症状的低血糖，但仍需密切观察，对少数出现低血糖症状者可即刻静注25%～50%葡萄糖，可继续按时取血样检测GH。4）胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3） 测定两者血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养、疾病等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。
5）胰岛素样生长因子-Ⅰ生成试验 对疑为GH抵抗（Laron综合征）的患儿，可用本试验检测GH受体功能。①方法一 按0.075～0.15U/（kg•d）每晚皮下注射rhGH1周，于注射前、注射后第5和8天各采血样1次，测定IGF-Ⅰ；②方法二 按0.3U/（kg•d）每晚皮下注射rhGH4天，于注射前和末次注射后各采血样1次，测定IGF-Ⅰ。正常者的血清IGF-Ⅰ在注射后就较其基值增高3倍以上，或达到与年龄相当的正常值。
6）其他内分泌激素的检测 依据患儿的临床表现，视需要，可对其甲状腺、性腺轴和其他激素进行选择检测。
7）下丘脑、垂体的影像学检查 矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以查明先天发育异常或肿瘤的可能性。
8）核型分析 对矮身材女孩和疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。进行上述检查后部分患者可以明确原因。根据病史、体检等资料分析，对营养不良、精神心理性、家族性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别。
诊断
诊断依据相应的临床观察和全而的实验室检查。这些检查包括：骨龄测定、内分泌功能（生长素激发试验、甲状腺、肾上腺、性腺以及胰岛素样生长因子等）检查、染色体检查、肝肾功和电解质检查、鞍区MRI检查等。
鉴别诊断
对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟；临床还需注意某些综合征的可能，如：Prader-Willi综合征、Silver-Russell综合征、Noonan综合征等。
治疗
1.矮身材儿童的治疗措施取决于其病因
精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。
2.生长激素
随着基因重组人生长激素（rhGH）临床应用经验的大量累积，目前可采用rhGH治疗的病种逐渐增多，自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症以后，陆续核准了用于慢性肾功能衰竭（1993）、先天性卵巢发育不全（1996～1997）、Prader-Willi综合征（2000）、小于胎龄儿（2001）和特发性矮身材（2003）。
由于大部分小于胎龄儿在生后2～3年内都会呈现追赶生长，其身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴，故对小于胎龄儿均应定期随访观察，一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗。2003年FDA核准GH用于特发性矮身材，即：非GH缺乏的原因不明者；身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2.25SD以上；预计其成人期终身高在－2SDS以下。
（1）剂型 国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种，后者使用中产生抗体的可能性较前者为小。
（2）剂量 生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1～0.15U/（kg•d）（每周0.23～0.35mg/kg）；对青春发育期患儿、Turner征患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15～0.20U/（kg•d）（每周0.35～0.46mg/kg）。
（3）用法 每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位为大腿中1/2的外、上侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复而引致皮下组织变性。
（4）疗程 生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于1～2年，过短时，患儿的获益对其终身高的作用不大。
（5）效果 对于生长激素缺乏症儿童，长期治疗可使身高达到完全正常。对非生长激素缺乏者，经2～4年治疗多可使身高增加5～7厘米。
（6）副作用 常见的副作用为 ①注射 局部红、肿或皮疹，通常在数日内消失，可继续使用，目前已甚少见。②抗体产生 由于制剂纯度的不断提高，抗体产生率已减少，水溶液制剂更少。③甲状腺功能减低 每在开始注射2～3月后发生，可按需给予L-甲状腺素片纠正。④糖代谢改变 长期、较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗，空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复。在疗程中应注意监测，对有糖尿病家族史者和肥胖患儿尤须注意。⑤股骨头坏死、滑脱 由于在治疗后骨骺生长加速、肌力增强，运动增多时易引起股骨头滑脱、无菌性坏死，致跛行，亦可出现膝关节、髋关节疼痛，呈外旋性病理状态。可暂时停用GH并补充维生素D和钙片治疗。⑥特发性良性颅内压升高 生长激素可引起钠、水潴留，个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高，多发生于慢性肾功能衰竭、Turner综合征和GH缺乏症所致生长障碍。建议暂停GH治疗，并可用小剂量脱水剂（如：氢氯噻嗪）降低颅内压。⑦关于诱发肿瘤的可能性 国际上有关组织曾进行过相关调查研究，根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料，包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析，结果显示：对无潜在肿瘤危险因素存在的儿童，GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征，长期超生理剂量GH应用时需谨慎，治疗过程中应密切监测随访。
3.其他药物
（1）疗程中应注意钙、微量元素等的补充，以供骨生长所需。
（2）蛋白同化激素，常与生长激素并用治疗Turner征，国内大多用司坦唑醇（stanozolol，康力龙），常用剂量为0.025～0.05mg/（kg•d），需注意骨龄增长情况。
（3）胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）、性腺轴抑制剂（GnRHa）、芳香酶抑制剂（letrozole，来曲唑）等亦曾被用于治疗矮身材，国内目前尚无足够资料分析，故不建议常规应用。
所有确诊矮身材的患儿都应进行长期随访。使用生长激素治疗者每3个月应随访1次：测量身高（最好测算ΔSDS），评估生长速率，与治疗前比较。若治疗有效，第一年身高至少增加0.25SDS。此外，还要进行IGF-Ⅰ、IGFBP-3、T₄、TSH、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况，以按需处理。疑有颅内病变者应注意复查颅部MRI扫描。
预后
随着现代医学的迅速发展，儿童矮身材不再是无药可治的疾病。关键是选择合适的治疗时机和采取科学的治疗措施。因此，家长如果发现自己孩子的身高特别矮，一不要盲目相信广告宣传随便给孩子服用增高药物，二不要盲目地认为孩子只是晚长，贻误治疗时机。正确的方法是到大医院儿科内分泌门诊就诊，在专家指导下采取合理诊疗措施。