概述
天疱疮是自身免疫性慢性大疱性皮肤病
症状为皮肤和黏膜出现松弛性水疱或大疱
病因不明，属于特异性自身免疫病
治疗主要用糖皮质激素、免疫抑制剂等药
定义
天疱疮是一组由表皮细胞松解引起的自身免疫性慢性大疱性皮肤病，特点是皮肤及黏膜出现松弛性水疱或大疱，疱易破呈糜烂面，棘细胞松解征阳性。
分类
根据临床表现和组织学特点，本病分为以下几种。
寻常型天疱疮。
增殖型天疱疮。
落叶型天疱疮。
红斑型天疱疮。
特殊类型天疱疮，又包括副肿瘤性天疱疮、药物性天疱疮、IgA型天疱疮、疱疹样天疱疮。
发病情况
天疱疮的患病率为（1～16）/100万，多见于40～60岁人群，男性与女性的比例在1∶1～1.3之间，男性略多于女性。本病可发生于任何年龄、种族和民族。
寻常型天疱疮是最常发生的类型，占天疱疮发病大多数，同时也是最严重的类型。
增殖型天疱疮较少发生，被认为是寻常型天疱疮的异型或局限型。
落叶型天疱疮有时水疱不明显。
红斑型天疱疮被认为是落叶型天疱疮的局限型。
副肿瘤性天疱疮伴肿瘤发生，发病率不详，为天疱疮的罕见类型。
IgA型天疱疮少见，多发于中老年女性。
疱疹样天疱疮被认为是天疱疮的一种亚型，多发于中老年人，可发展成落叶型天疱疮等。
病因
致病原因
天疱疮病因未明。目前认为，本病是由器官特异性自身抗体——抗天疱疮抗原（Dsg）抗体介导的器官特异性自身免疫病。
自身免疫病指的是由于免疫调节功能出现异常，人体的免疫系统将自身的组织误认为是外来物，通过免疫细胞或产生抗体与之发生反应。这种免疫系统对自身组织的非正常反应，导致组织和器官的正常生理功能受到破坏，从而出现免疫性疾病。
发病机制
血液循环中存在针对抗天疱疮抗原（Dsg）3和（或）Dsg1的自身免疫性抗体，即天疱疮抗体，主要是IgG（一种免疫球蛋白）。抗体直接作用于角质形成细胞表面的自身抗原，可能通过空间效应、信号传导、凋亡等途径，导致细胞间黏附丧失，造成棘细胞松解，形成水疱。
空间效应：抗体通过空间位阻直接干扰了Dsg的连接。
信号传导：抗体与Dsg结合后通过细胞信号传导途径使一系列蛋白酶被激活，水解参与表皮细胞黏着的连接结构。
凋亡：抗原抗体结合后作用于细胞核，使胞核固缩，核周发生空泡变性，引起细胞凋亡。
症状
典型症状
正常外观皮肤出现松弛性水疱或大疱（直径数毫米至10毫米以上的高出皮面、充满液体的水疱）。
不同类型的表现
寻常型天疱疮
松弛水疱或大疱，可出现在正常皮肤或红斑性皮肤上，疱内液体清亮，通常无痛、无瘙痒，有时会痒或有触痛，轻捏或轻擦可使皮肤上层与下层分离，形成剥脱和糜烂面。
通常首发于口腔，可发生于口腔各部位，并常早于皮肤损害。唇、舌、腭、颊、龈为好发部位。
首先发生于口腔者，可导致声音嘶哑或吞咽困难，其他黏膜也可被波及。
这些水疱破裂，会留下新鲜、疼痛的结痂伤口，继发感染时有臭味。
增殖型天疱疮
松弛水疱或大疱，易破裂，所以较难有完整的水疱或大疱，有烧灼感和疼痛感。
边界清楚、散在分布、结痂性的红斑，常见于头面部和皱褶摩擦部位，少见黏膜受损。
落叶型天疱疮
松弛性水疱，常见于头面及胸背上部，口腔黏膜受损较少且程度轻微。
疱壁更薄，更易破裂，在糜烂面有黄褐色、油腻性痂和鳞屑，看起来像落叶。
痂下分泌物被分解，伴有臭味。
红斑型天疱疮
散在红斑，红斑上有水疱、大疱，好发于头面、躯干上部与上肢等部位，一般不涉及下肢与黏膜。
皮肤糜烂、结痂，水疱易破裂，面部受损多呈蝶形。
皮损常局限于某一部位，少数可能会泛发全身。
特殊类型天疱疮
副肿瘤性天疱疮：口腔黏膜糜烂、溃疡、结痂突出，皮肤出现水疱，部分出现苔藓样损害（表面粗糙似苔藓）。
药物性天疱疮：黏膜受损较少且程度轻微，多表现为红斑型天疱疮。
IgA型天疱疮：瘙痒尤其显著，在红斑的基础上出现无菌性脓疱、水疱。
疱疹性天疱疮：皮损对称分布于躯干及四肢近端，呈多形性，有红斑、丘疹、风团等。
并发症
感染
长期、大剂量应用糖皮质激素或免疫抑制剂，可引起感染，局部皮肤出现化脓，脓液可产生臭味，严重者可出现发热等。
低蛋白血症
病情持续发展导致大量体液丢失，出现低蛋白血症，出现营养不良、水肿等表现，严重可危及生命。
恶病质
病情持续发展导致恶病质，表现为极度消瘦、无力、精神状态差等，严重者可危及生命。
脓毒血症
若感染扩散至血液中，可引起脓毒血症，表现为寒战、发热、精神状态改变等，严重可危及生命。
闭塞性细支气管炎
是副肿瘤性天疱疮最严重的并发症，表现为胸闷、喘憋、干咳和不可逆的进行性呼吸困难，死亡率较高。
就医
就医科室
皮肤性病科
如果发现皮肤出现水疱或者口腔黏膜处出现糜烂，建议及时就医。
口腔内科
如果发生口腔黏膜处出现糜烂或血痂，也可就诊于口腔内科。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
建议携带之前的的皮肤病变拍照，供医生参考。
建议衣着宽松，减少皮肤摩擦，方便检查。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
什么时候出现水疱或糜烂的？
首先出现皮肤病变的部位是哪里？
皮肤病变什么情况下加重或缓解？
水疱是否容易破溃？
皮肤摩擦后是否会出现新水疱？
水疱是否逐渐增多？
病史清单
是否有系统性疾病，如糖尿病、肾病、肿瘤等？
家里是否有类似症状的患者？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
天疱疮抗体
皮肤组织病理
皮肤免疫荧光
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
保湿剂：凡士林、尿素软膏等
糖皮质激素（外用）：地奈德软膏、丁酸氢化可的松、糠酸莫米松、卤米松、丙酸氟替卡松、复方氟米松等
抗菌药（外用）：莫匹罗星软膏、夫西地酸乳膏等
免疫抑制剂（口服）：环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等
糖皮质激素（口服或注射等）：泼尼松、甲泼尼龙、倍他米松等
诊断
诊断依据
根据典型临床表现作出初步判断，然后根据组织病理学结果等进一步确诊。
临床表现
寻常型天疱疮
好发部位：口腔、胸、背、头部，严重可遍及全身，多见于口腔黏膜。
具体表现：皮肤发生水疱或大疱，或在红斑基础上出现大疱，疱壁薄，尼氏征阳性，易破溃形成痛性糜烂面，渗液较多，可结痂，若有继发感染则伴有臭味。
病损程度：病情较严重。
注：尼氏征阳性指用手推挤新发水疱周围的正常皮肤时，外观正常的表皮可发生侧向移动，出现剥离，或轻轻按压完整的水疱时，疱内的液体可以从受压部位扩展到周围正常皮肤内。
增殖型天疱疮
好发部位：皱褶部位（如腋窝、乳房下、腹股沟），腔口部位（如外阴、肛门周围、鼻唇沟），四肢。
具体表现：最初为薄壁水疱，尼氏征阳性，破溃后在糜烂面上出现乳头状的肉芽增殖；皱褶部位易继发细菌及真菌感染，常有臭味；陈旧皮损表明略干燥，呈乳头瘤状；病程较慢。
病损程度：是寻常型天疱疮的亚型。
落叶型天疱疮
好发部位：头面及胸背上部，口腔黏膜受损较少且程度轻微。
具体症状：水疱常发生于红斑基础上，尼氏征阳性，疱壁更薄，更易破裂，糜烂不显著，在表浅糜烂面上覆有黄褐色、油腻性痂和鳞屑，如落叶状，痂下分泌物被细菌分解可产生臭味。
病损程度：病情较轻。
红斑型天疱疮
好发部位：头面、躯干上部与上肢等暴露或皮脂腺丰富部位。
具体症状：皮肤糜烂、结痂、水疱，多见红斑鳞屑性损害，伴有角化过度，面部皮损多呈蝶形分布，躯干部皮损与脂溢性皮炎相似。
病损程度：病情较轻，个别严重者发展成落叶型天疱疮。
特殊类型天疱疮
副肿瘤性天疱疮：病情较重，尤其黏膜损害突出，皮损多形，除水疱、大疱外，还有多形红斑及扁平苔藓样损害。
药物性天疱疮：黏膜受损少且程度较轻，多表现为红斑型天疱疮。
IgA型天疱疮：皮损为红斑基础上的无菌性脓疱、水疱，瘙痒明显，尼氏征阴性。
疱疹样天疱疮：皮损常对称分布于躯干及四肢近端，呈多形性，有红斑、丘疹、风团等，以直径0.5厘米左右的小水疱为主，尼氏征阴性，罕见黏膜损害，瘙痒明显。
组织学检查
在病变部位小水疱边缘或红斑处取一小块儿皮肤组织，显微镜下观察。
为了确定皮肤病变性质，有助于判断是否有其他疾病。
免疫荧光检查
取一水疱边缘受损皮肤，做特殊的荧光标记，进行直接免疫荧光检查。
取外周血，进行间接免疫荧光检查。
为了检查体内是否存在特定的致病性抗体，有助于疾病诊断。
抗体筛查
抽血检查。
为了检测是否存在特异性抗天疱疮抗体及其水平。
诊断标准
临床表现
不同部位的黏膜或皮肤出现多发的松弛性大疱，容易破裂。
出现进行性、难治性的糜烂面和结痂。
黏膜非炎症性的糜烂或溃疡。
尼氏征阳性。
组织学检查
由于角质形成细胞分离而导致的表皮内水疱，为棘层松解现象。不同类型天疱疮发生棘层松解的部位不同。
寻常型和增殖型天疱疮：病变位置较深，位于基底层上方；增殖型水疱不明显，仅有裂隙或表现为棘层肥厚和乳头瘤样增生。
落叶型和红斑型天疱疮：病变位于棘层上方或颗粒层。
疱疹样天疱疮：病变位于棘层中部，疱内有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞。
免疫荧光检查
角质形成细胞间特异性荧光抗体沉积，外周血中有特异性自身抗体。
棘细胞间 IgG 以及 C3 呈网格状沉积，少数还可见 IgM 或 IgA 沉积。
不同类型天疱疮沉积的部位不同。
寻常型和增殖型天疱疮：沉积在棘层下方。
落叶型天疱疮：沉积在棘层上方甚至颗粒层。
红斑型天疱疮：沉积在棘层上方甚至颗粒层，在基底膜还可有 IgG 和 C3 线状沉积，尤其在面部等曝光部位。
鉴别诊断
大疱性类天疱疮
相似点：皮肤出现水疱。
不同点：大疱性类天疱疮好发于老年人，皮损为紧张性水疱，尼氏征阴性；天疱疮好发于中年人，皮损为松弛性、薄壁的水疱或大疱，尼氏征阳性。
多形红斑
相似点：皮肤出现红斑。
不同点：多形红斑可见水疱周围红斑，呈靶样外观，尼氏征阴性，伴发热；天疱疮的水疱常发生于红斑基础上，尼氏征阳性。
疱疹样皮炎
相似点：皮肤出现皮疹，有瘙痒症状。
不同点：疱疹样皮炎的皮疹呈多形性，瘙痒剧烈；天疱疮大多瘙痒不明显。
线状IgA大疱性皮病
相似点：皮肤出现水疱。
不同点：线状IgA大疱性皮病分为儿童型和成人型，水疱呈环状或串珠状排列；天疱疮的水疱大多无此特征。
泛发性湿疹
相似点：皮肤出现皮疹，有瘙痒症状。
不同点：泛发性湿疹的皮疹呈多形性，对称分布，瘙痒明显；天疱疮大多瘙痒不明显。
治疗
治疗原则为个体化治疗。
治疗目的为控制新皮损的发生，防止复发。
治疗关键在于药物的合理应用，防止继发感染，防止治疗药物引起的并发症。
一般治疗
支持疗法
给予营养丰富的易消化饮食（温的，如鸡蛋面条、馄饨、蒸鸡蛋羹、碎菜粥等）。
进食困难者给予肠外营养药物，如复方氨基酸注射液。
预防和纠正低蛋白血症
补充水分、电解质和维生素，纠正水、电解质与酸碱平衡紊乱。
局部护理
对皮肤、黏膜糜烂面的护理和防止继发感染是降低死亡率、提高疗效的重要环节。
每天用生理盐水棉球擦拭黏膜糜烂处，注意房间温度、清洁度，保持干燥、通风。
皮肤损害广泛者采用暴露治疗，但若环境条件较差，可用油纱布遮盖糜烂面。
糜烂面感染，可外用或全身给予敏感抗生素治疗，如青霉素类、四环素类、红霉素类药物等。
药物治疗
局部用药
口腔局部
可用利多卡因液、四环素液、复方氯己定液、糖皮质激素软膏/糊剂/凝胶等。
涂擦或含漱使用，减轻口腔炎症，防止继发感染。
皮损局部
可用高锰酸钾溶液浸浴，去痂除臭，缓解不适。
糜烂面可用氯碘羟喹涂擦，或用氧化锌泥膏贴敷，杀菌消毒，促进上皮修复。
全身用药
糖皮质激素
治疗天疱疮的一线药物。在疾病早期给予充分治疗；严重天疱疮者，可选用激素冲击治疗。
用药选择
有泼尼松龙、甲泼尼龙等，口服或静脉给药。
发挥抗炎、免疫抑制等作用，控制疾病发展。
用药方案
根据天疱疮类型、病情严重程度而定。
黏膜损害严重、皮损范围广时，可静脉给药。
皮损非常局限，如仅发生于头皮或口腔，可皮损内注射。
无新水疱出现2周后逐渐、缓慢减量，以防复发。
皮损大多消退后，给予小剂量泼尼松维持，直至治疗停止。
用药是否有效：需紧密结合临床表现等综合考虑，由有经验的医师决定。
免疫抑制剂
可用环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等。
适用于中至重度天疱疮，为提高疗效、减少糖皮质激素用量，可联合糖皮质激素使用。
生物制剂
如利妥昔单抗，可用于治疗寻常型天疱疮。
可联合糖皮质激素或免疫球蛋白使用。
人血丙种球免疫球蛋白
适用于治疗重症天疱疮、对糖皮质激素和免疫抑制剂有禁忌证或治疗不敏感。
与糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等药联用，可显著提高疗效、减少感染。
少见不良反应，极少发生过敏性休克、神经系统症状和急性肾衰竭等严重不良反应。
用药时注意减慢滴注速度。
其他药物
雷公藤总苷、白芍总苷等，也可用于皮肤病的治疗。
用药提醒
以上药物均应在专业医生指导下使用，不可自行调整剂量或停药，如有异常及时就医。
外用药物尽量避免用于眼部等敏感部位。
使用糖皮质激素期间注意出现高血压、高血糖、骨质疏松、股骨头坏死等不良反应。
使用免疫抑制剂期间注意监测肝肾功能、血常规、血压等。
中医治疗
天疱疮应在专业中医师指导下，辨证论治，如使用解毒凉血汤加减、清脾除湿饮加减、参苓白术散加减、解毒养阴汤加减等进行治疗。
其他治疗
血浆置换法
与糖皮质激素和/或烷化剂联用，在治疗顽固性天疱疮时可试用。
通过对全身血浆进行一定程度的置换，快速去除自身体内的天疱疮抗体。
免疫吸附
一种体外血液纯化技术，快速去除体内抗天疱疮抗原抗体。
与血浆置换法比较，免疫吸附有更高的特异性。
前沿新疗法
根据现有文献研究，可能存在以下几种新型治疗方法，但需要进行临床试验来验证安全性和有效性。
修饰的嵌合性抗原受体
通过工程化人T细胞表达嵌合性自身抗体受体，选择性消除表达抗天疱疮抗原的B细胞，从而抑制自身免疫反应。
T细胞免疫疗法
应用单克隆抗体阻断特异性辅助共受体，阻止抗天疱疮抗原抗体的形成，从而抑制自身免疫反应。
抑制B细胞激活因子和诱导增殖配体
抑制B细胞的发育与分化，理论上可以抑制自身免疫反应。
p38MAPK信号通路抑制剂
抑制p38MAPK信号通路的启动，从而阻止大疱形成。
BTK抑制剂
已有的Ⅱ期临床试探显示出良好的临床疗效和减少糖皮质激素效应。
近来已被FDA批准用于治疗寻常型天疱疮。
JAK抑制剂
如托法替尼，可通过抑制信号通路，阻断天疱疮的发生。
Dupilumab
目前被批准用于治疗特应性皮炎，理论上也可通过阻断信号转导治疗天疱疮。
预后
治愈情况
天疱疮的治疗效果与其类型、用药情况等有关。
通常情况下，经过规范治疗，大多可长期生存，并且有望在3～5年内治愈。病情得到控制后，需要较长时间的维持给药治疗，部分人最终可停药。
寻常型天疱疮病情严重，治疗效果不佳，药物治疗缓解部分症状。
其他类型的天疱疮治疗效果较好，如药物性天疱疮，遵医嘱坚持用药一般可以治愈。
危害性
治疗副作用
长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂可能会导致股骨头缺血性坏死、骨质疏松等。
影响美观
部分天疱疮好发于面部、颈部等暴露部位，可能影响观感。
影响日常生活
皮肤或黏膜受损后一般伴有疼痛，口腔黏膜受损还可能引起进食和饮水困难，影响正常生活。
影响心理健康
心理压力加重，容易引起自卑感、孤僻、抑郁症等。
日常
日常管理
定期复诊
长期用药治疗者需注意观察不良反应，并定期复诊。
观察药物不良反应
若使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素等药，在每次复诊时都要对这些药物的常见不良反应进行相关实验室检查和接受医生询问。
观察临床疗效
观察口腔等黏膜部位的糜烂范围和程度有无改变。
观察尼氏征是否阳性，糜烂面或结痂的范围与程度有无改变，有无表皮继发感染等。
天疱疮抗体检测
检测血清中的抗体水平，因为抗体水平大多与临床症状呈一定的相关性。
饮食
给予高蛋白饮食，包括鸡蛋、禽类（去皮）、豆制品等。
多吃富含维生素的食物，包括新鲜蔬菜、水果等。
口腔黏膜受损严重者，避免食用过硬的、煎炸的食物，坚果类可切碎食用，肉类可做成丸子或肉泥食用。
进食清淡易消化的食物，低盐少油，忌辛辣刺激性食物。
避免食用已明确过敏的食物。
适量地多喝白开水，成人应保证每日摄入1500～1700毫升。
不要饮酒、喝浓茶或咖啡等，否则会加重皮肤刺激。
生活习惯
皮肤受损时，剪短指甲，避免抓挠引起感染，过度抓挠还可能导致瘢痕形成。
避免使用刺激性较强的洗护用品，贴身衣物选用柔软面料。
注意皮肤清洁，不可自行随意撕扯痂皮，避免重复感染。
床单、毛巾等物品要勤洗勤换，注意个人卫生。
在家护理时，保持床褥清洁平整，每日消毒使用。
及时通过听音乐、散步等方式排解不良情绪，调节心理压力，积极配合治疗。
不要吸烟。
预防
天疱疮的病因不明，尚无法进行针对性预防，主要是采取措施防止病情恶化、预防复发。
避免服用含巯氢基团的药物，如D-青霉胺、卡托普利、吡罗昔康、利福平等。
多吃高蛋白、高维生素的饮食，如鸡蛋、豆制品、新鲜蔬菜和水果，增加营养，提高抵抗力。
避免长时间在日光下暴晒。
穿着宽松的衣物，减少皮肤摩擦。
尽量不要过于劳累，少去人多的地方，减少发生感染的可能性。
保持皮肤的干燥、清洁。
注意口腔卫生，合理选用漱口液，预防口腔感染。
用药期间注意不良反应，谨遵医嘱使用。
定期去医院复查。
参考文献
[1]
张志愿. 口腔科学[M]. 9版. 北京：人民卫生出版社，2018
[2]
方洪元，邢卫斌，张秉新. 实用皮肤性病手册[M]. 北京：人民卫生出版社，2016.
[3]
王宝玺. 中华医学百科全书：皮肤病学[M]. 北京：中国协和医科大学出版社，2017.
[4]
王松灵. 中华医学百科全书：口腔医学（一）[M]. 北京：中国协和医科大学出版社，2017.
[5]
余传隆，黄正明，修成娟，等. 中国临床药物大辞典：化学药卷[M]. 北京：中国医药科技出版社，2018.
[6]
国家药典委员会. 中华人民共和国药典临床用药须知（2015年版）：化学药和生物制品卷[M]. 北京：中国医药科技出版社，2017.
[7]
李斌，陈达灿. 中西医结合皮肤性病学[M]. 3版. 北京：中国中医药出版社，2017.
[8]
李秀秀，王培光. 天疱疮治疗的研究进展[J]. 中国麻风皮肤病杂志，2019，35(12)：757-761.
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