概述
本病是肾上腺皮质激素的合成及释放发生障碍而引起的临床综合征
常见症状有乏力、倦怠、食欲减退、恶心、呕吐、低血压等
本病主要由自身免疫性肾上腺炎、结核感染等所致
治疗上主要给予激素替代治疗、病因治疗等
定义
肾上腺皮质功能减退症是指肾上腺皮质激素的合成及释放发生障碍而引起的疾病。
肾上腺皮质激素属于类固醇激素，按其生理作用分类，可以分为糖皮质激素、盐皮质激素、性激素。
分类
根据病因分类
原发性肾上腺皮质功能减退症
由肾上腺本身的病变所致，可表现为肾上腺皮质产生的一种或多种激素缺乏。
继发性肾上腺皮质功能减退症
由下丘脑和垂体功能不良所致，引起促肾上腺皮质激素（ACTH） 的生成受损。
根据病程分类
慢性肾上腺皮质功能减退症
慢性肾上腺皮质功能减退症多见于中年，起病隐匿。
急性肾上腺皮质功能减退症
急性肾上腺皮质功能减退症又称肾上腺危象，起病较急，可危及生命。
多继发于垂体及下丘脑病变或慢性患者在应激、手术、感染和创伤等情况下诱发。
发病情况
原发性肾上腺皮质功能减退症是一种罕见病，发病率为每年0.4/10万[5]。
西方人群中原发性肾上腺皮质功能减退症的发病率为10~20/10万，继发性肾上腺皮质功能减退症的发病率略高，约为42/10万，且肾上腺皮质功能减退症的发病率呈增长趋势[6]。
病因
致病原因
原发性肾上腺皮质功能减退症
自身免疫性肾上腺炎
主要有自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS）Ⅰ型和Ⅱ型两种。
Ⅰ型常儿童起病，呈常染色体隐性遗传。
Ⅱ型又称斯密特（Schmidt）综合征，较多见，呈常染色体显性不完全遗传，与B8、DR3/DR4相关联，还与第6对染色体的基因突变有关。
感染性疾病
肾上腺结核：在结核病发病率高的国家和地区，是肾上腺皮质功能减退的重要原因，男性多于女性。
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染：HIV感染者因巨细胞病毒、非典型分枝杆菌、隐球菌感染可导致肾上腺皮质功能减退；艾滋病治疗药物如酮康唑等也可诱发或加重肾上腺皮质功能减退。
深部真菌感染：如组织胞浆菌病、球孢子菌病、牙生菌病、隐球菌病和酵母菌病等。
遗传性疾病
先天性肾上腺发育不良症：发病率为1/12500新生儿[3]，可为常染色体隐性遗传型等。
肾上腺脑白质营养不良症和肾上腺髓质神经病：均为性连锁隐性遗传，与X染色体上编码过氧化物酶膜蛋白的ABCDI基因突变有关。
ACTH不敏感综合征：为常染色体隐性遗传，可分为家族性糖皮质激素缺乏症、 “3A”综合征。
胆固醇代谢缺陷症。
先天性肾上腺羟化酶缺乏症：为常染色体隐性遗传病，可伴有性征发育异常或同时有高血压等。
其他病因
包括肾上腺转移癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤、肾上腺淀粉样变等。
继发性肾上腺皮质功能减退症
垂体性肾上腺皮质功能减退症
由各种肿瘤、感染、外伤、产后出血损坏下丘脑和垂体所致，如垂体肿瘤、颅咽管瘤等。
外源性长期给予糖皮质激素或ACTH
可使下丘脑-垂体的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和ACTH合成和分泌受抑制所致。
孤立性ACTH缺乏症
多因自身免疫性淋巴细胞性垂体炎所致。
症状
起病多缓慢，症状在数月或数年中逐渐发生，存在感染、创伤等应激因素时可诱发肾上腺危象。
早期多表现为易疲乏、衰弱无力、精神萎靡、食欲不振等，随着病情发展，可出现以下症状。
主要症状
色素沉着
是原发性慢性肾上腺皮质功能减退的早期症状之一，几乎见于所有病例，但下丘脑及垂体病变导致的功能减退者可无此症状。
皮肤色素沉着呈全身性分布，以暴露及易摩擦部位更为明显，如脸、手、掌纹等部位，还可偶有小块白斑，见于背部等处。
色素深者如焦煤，浅者呈棕黑、棕黄、古铜色。
循环系统
可有头晕、眼花、血压降低，可因直立性低血压而在猛然站立时昏倒。
消化系统
可有食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等。
肌肉、神经精神系统
可有肌肉无力、明显疲劳、下肢软瘫或四肢麻痹等。
可有易激动、抑郁淡漠、思想不集中、失眠、昏迷等。
生殖系统
女性可有月经失调，闭经，阴毛、腋毛脱落、稀疏；男性可有性欲减退、阳痿等。
其他症状
常有慢性失水，明显消瘦，体重大多减轻5～10kg以上。
伴自身免疫性甲状腺炎患者，可有甲状腺功能减退的表现，如怕冷、心动过缓、颜面浮肿等。
伴下丘脑或垂体占位病变者，可有头痛、尿崩症（大量排尿、极度口渴）、视力下降和视野缺失等。
伴结核病者，常有低热、盗汗等。
肾上腺危象
当存在感染、创伤、手术、分娩、中断皮质醇治疗、过度劳累等因素时可诱发肾上腺危象。
常有高热、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、脱水、血压下降、心动过速、四肢厥冷、虚脱、反应淡漠、嗜睡、烦躁不安、谵妄、惊厥、昏迷等。
伴肾上腺出血者还可有胸背部疼痛，低血糖昏迷。
就医
就医科室
内分泌科
出现易疲乏、精神萎靡、食欲不振、皮肤色素沉着、低血压等时，建议及时就医。
神经外科
出现头痛、呕吐、视力减退、视野缺损等时，建议及时就医。
急诊科
出现高热惊厥、低血压、精神异常、昏迷等时，建议立即就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医前高热患者可先给予物理降温，如冷敷额头、温水擦拭等，避免自行应用退热药物。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有虚弱、疲乏、精神萎靡等？
是否有食欲不振、厌食、恶心、腹泻等？
是否有皮肤颜色改变，皮肤色素沉着如棕黑色等？
女性是否有阴毛和腋毛脱落、稀疏，月经失调或闭经等？
男性是否有性欲减退、阳痿等？
上述症状持续多长时间了？
病史清单
是否有自身免疫性肾上腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、恶性贫血等？
是否有感染性疾病，如肾上腺结核、HIV感染、深部真菌感染？
是否有肾上腺转移癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌等？
是否有应用氟康唑、酮康唑等？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血皮质醇、血浆ACTH、24小时尿17-羟皮质类固醇及17酮类固醇、24小时尿游离皮质醇、血常规、血生化、自身免疫抗体检测、ACTH兴奋试验、胰岛素低血糖试验等。
影像学检查：如肾上腺X线、肾上腺CT、头颅MRI等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
糖皮质激素：氢化可的松、泼尼松。
盐皮质激素：9α-氟氢可的松。
雄性激素：脱氢表雄酮。
诊断
诊断依据
病史
本病患者可能存在以下病史。
有自身免疫性肾上腺炎、自身免疫性甲状腺炎等免疫性疾病病史。
有结核、真菌、HIV感染等感染病史。
有遗传性疾病病史，如先天性肾上腺发育不良症等。
有相关肿瘤疾病病史，如肾上腺转移癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等。
有下丘脑或垂体病变病史，如垂体肿瘤、颅咽管瘤等。
有外源性长期给予糖皮质激素或ACTH的病史。
临床表现
早期可有易疲乏、衰弱无力、精神萎靡、食欲不振等。
病情不断发展，可有皮肤色素加深、头晕、眼花、食欲不振、恶心、呕吐、肌肉无力、易激动、失眠等。
女性可有月经失调、闭经，男性可有性欲减退、阳痿，男女性都可有腋毛、阴毛和头发的稀疏、脱落。
结核所导致的肾上腺皮质功能减退症可伴有低热、盗汗、消瘦等。
肾上腺危象者可有高热、恶心、呕吐、腹泻、脱水、烦躁、昏迷等。
实验室检查
血皮质醇
皮质醇的分泌呈昼夜节律，一般晨起8时空腹采血测定皮质醇水平。
若≤83nmol/L（3μg/dl），可以确诊肾上腺皮质功能减退，若≥524nmol/L（19μg/dl），可以判断为正常肾上腺皮质功能，介于两者之间者需进一步行兴奋试验。
血浆ACTH
对本病的诊断及鉴别诊断有重要意义，测定应在给予激素治疗之前或停用短效糖皮质激素一天后进行。
原发性肾上腺皮质功能减退综合征患者的血浆ACTH值明显增高，常≥22pmol/L（100pg/ml），甚至≥220pmol/L（1000pg/ml）。
继发性肾上腺皮质功能减退综合征患者ACTH水平则明显为低或在正常低限。
24小时尿17-羟皮质类固醇及17酮类固醇
24小时尿17-羟皮质类固醇（17-OHCS）及17酮类固醇（117-KS）其排出量明显低于正常。
24小时尿游离皮质醇
常低于正常低限，一般在55.2nmol（20μg）以下。
血常规
可见正色素性正细胞性贫血，白细胞除肾上腺危象时可增高外，大多正常或稍低。
血生化
可有血钠降低、血钾轻度升高、空腹血糖降低。
肾上腺危象发生时可有血肌酐、血钾增高，血糖降低。
自身免疫抗体检测
部分自身免疫性原因所致患者可见21-羟化酶阳性。
ACTH兴奋试验
是目前筛查本病的标准方法。
不受饮食或药物的干扰，结果可靠，可用于任何年龄患者，无明显的副作用。
方法：给予Cortrosyn （一种人工合成的ACTH类似物）250μg，静脉注射45分钟后，取血测血皮质醇，若≥200μg/L为正常，若＜200μg/L提示垂体-肾上腺轴有功能障碍。
胰岛素低血糖试验
是继发性肾上腺皮质功能减退症判断的金标准。
方法：晨起10时，静脉注射正规胰岛素0.1～0.15U/kg，在0、15、30、45、60、90分钟分别采血测ACTH和血皮质醇，血糖低于2.2mmol/L时，血皮质醇≥20μg/dl是正常的。
影像学检查
肾上腺X线、CT检查
结核所致肾上腺皮质功能减退症者影像学检查时可发现肾上腺增大及钙化阴影。转移性病变者亦示肾上腺增大。
自身免疫引起者肾上腺不增大。
头颅MRI
部分患者头颅MRI示垂体增大，可能与ACTH细胞增生有关。
还可观察是否有垂体瘤，了解有无下丘脑病变等。
鉴别诊断
慢性肝病
慢性肝病患者可有皮肤色素沉着，但慢性肝病患者常具有慢性肝病病史，如乙型肝炎、丙型肝炎等，有肝功能异常、黄疸、腹水、肝掌、蜘蛛痣、肝病面容等表现。
甲状腺功能亢进症
肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能亢进症都可有疲乏、无力、消瘦等表现，但甲状腺功能亢进症患者甲功五项可见异常，可以通过激素测定进行鉴别诊断。
治疗
治疗目的：缓解患者症状，避免发生肾上腺危象，改善生活质量、降低并发症和提高远期生存率。
治疗原则：包括病因治疗和激素替代治疗，激素替代治疗尽量符合生理需求，既要改善症状，又需避免过量。
慢性肾上腺皮质功能减退症治疗
糖皮质激素替代治疗
一旦明确诊断肾上腺皮质功能减退症，需要尽早给予糖皮质激素治疗，通常需要终身替代治疗。
常选用的有氢化可的松、可的松、泼尼松等。
需要从小剂量开始，逐步调整剂量，通常晨起床后口服全天剂量的2/3，下午2～3时口服另外1/3，具体剂量及服用方法需要在医生指导下用药。
如果工作和活动量增加、感染、创伤、手术等应激时，应适当增加替代量。
食盐和盐皮质激素替代治疗
饮食上可适当增加食盐的摄入，每日至少8~10g，如果有大量出汗、腹泻时，可酌情增加食盐的摄入量。
多数患者在服用糖皮质激素和充分摄盐下即可获满意效果。
患者如感头晕、乏力，则需加用盐皮激素，如9α-氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮（DOCA）油剂。
雄性激素替代治疗
多予脱氢表雄酮替代治疗，需要监测脱氢表雄酮，使浓度维持在正常年轻人的中间水平。
肾上腺危象治疗
慢性肾上腺皮质功能减退症者，在发热、手术等应激状态时应适当增加激素补充，以避免肾上腺危象的发生。
当高度怀疑肾上腺危象时，立即采血进行ACTH和皮质醇测定后，即应开始静脉给予糖皮质激素，补液纠正低血容量和电解质紊乱，并去除诱因。
一般首日应补充生理盐水2000～3000ml，可按体重6％估计，次日依据患者情况酌情给予。
补液的同时应及时给予糖皮质激素治疗，逐渐由静脉过渡到口服。
病因和相关疾病的治疗
因肾上腺结核所致者，应联合抗结核治疗，如异烟肼、吡嗪酰胺等。
继发性肾上腺皮质功能减退者，如伴甲状腺、性腺功能减退时应合并应用甲状腺激素、性激素等治疗，但甲状腺激素替代治疗至少应在糖皮激素治疗2周后开始，以免诱发肾上腺危象。
预后
治愈情况
该病无法自愈，需要给予病因治疗和长期激素替代治疗。
病情可急骤进展，出现高热、休克、昏迷等，危及患者生命。
危害性
由遗传性疾病导致的肾上腺皮质功能减退症可能会遗传给下一代。
患者可能会出现高热、恶心、呕吐、脱水、烦躁不安、昏迷等，可危及患者生命。
日常
日常管理
饮食上每日至少摄入8~10g食盐，有大量出汗、腹泻时，可酌情增加食盐的摄入量。
避免剧烈运动，可以进行散步、慢跑等适当运动。
作息规律，不熬夜，注意休息。
病情监测
日常注意监测血压、血糖，如果出现低血糖、低血压等情况，建议及时就医。
需要遵医嘱按时用药，避免漏服或多服，不可自行调整剂量。
预防
加强慢性肾上腺皮质功能减退症患者的宣教管理，避免发生肾上腺危象。
对于结核病患者，需要强调及早治疗结核病的重要性。
提高自身免疫力，避免感染，如结核感染、HIV感染、深部真菌感染等。
避免使用导致肾上腺损伤的药物，如利福平、酮康唑等。
参考文献
[1]
葛均波，徐永健，王辰. 内科学[M]. 9版. 北京：人民卫生出版社，2018.
[2]
林果为, 王吉耀, 葛均波. 实用内科学[M]. 15版. 北京: 人民卫生出版社, 2017.
[3]
王辰, 王建安. 内科学[M]. 第3版. 北京: 人民卫生出版社, 2015.
[4]
陈家伦. 临床内分泌学[M].上海：上海科学技术出版社，2011.
[5]
王龙, 卢琳, 陆召麟, 等. 原发性肾上腺皮质功能减退症的病因构成及临床特点[J].中华医学杂志, 2020(12): 915-921.
[6]
Hahner S，Ross RJ，Arlt W. et al. Adrenocortical Insufficiency. Nat Rev Dis Primers，2021,7（7）1:1-24.
[7]
Munir S, Quintanilla Rodriguez BS, Waseem M. Addison Disease. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; May 15, 2022.
[8]
Vance SJ, Horsley JT, Welch MP, Muterspaugh RD, Pandey J. Educational Case: Adrenocortical insufficiency-Causes and pathogenesis. Acad Pathol. 2022;9(1):100019.
[9]
Hodé AK, Dédjan H. Adrenocortical corticotropic insufficiency secondary to the use of cosmetic dermocorticoids. Arch Clin Cases. 2021;6(4):81-84.
[10]
Kirkgoz T, Guran T. Primary adrenal insufficiency in children: Diagnosis and management. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(4):397-424.
文章评论