慢性淋巴细胞白血病_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述

慢性淋巴细胞白血病是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，属于惰性血液肿瘤
早期症状不典型，进展期可出现淋巴结肿大、肝脾大等表现
病因不明，可能与遗传和环境等因素相关
无症状及疾病早期可定期观察，进展期需立即进行化放疗、造血干细胞移植等

定义
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia,CLL）简称慢淋，是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病。
世界卫生组织将慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤归成一类，称为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，是一类以进行性淋巴细胞增多、淋巴结肿大和脾脏肿大为特征的成熟B淋巴细胞的血液肿瘤。
本病是所有的恶性造血系统疾病中家族遗传倾向最强的肿瘤。

流行病学
发病率
我国慢性淋巴细胞白血病发病率低，约为0.05/10万。
在西方国家是最常见的成人白血病，年发病率约4.2/10万，构成比占所有白血病的20％～30％。
男性发病率约为女性的2倍。
好发人群
发病年龄高峰在60～80岁，中位年龄为72岁，30岁以下罕见。

生物学结构
淋巴细胞起源于骨髓造血干细胞/祖细胞，是人体主要免疫活性细胞，约占白细胞总数的1/4。
依据淋巴细胞表面标志、形态结构和功能不同，分为三类：胸腺依赖淋巴细胞（T细胞）、骨髓依赖淋巴细胞（B细胞）和大颗粒淋巴细胞（多为NK细胞）。

疾病类型
形态分型
法美英合作组（French-American-British Co-operative group，FAB）根据形态，将慢性淋巴细胞白血病分为经典型、混合型及不典型，其中经典型慢性淋巴细胞白血病最常见，约占80％，其余二者约占20％。
基因分型
从细胞发生的角度可以将散发型慢性淋巴细胞白血病分为两种：
IGHV突变：此型高表达免疫球蛋白重链基因（IGHV），但细胞ZAP-70的表达较低。
无IGHV突变：此型无IGHV突变，但细胞ZAP-70的表达较高。

病因
致病因素
慢性淋巴细胞白血病的具体病因尚不清楚，可能与下列高危因素有关。
环境因素
目前尚未发现与本病有直接关系的环境因素，有限的数据表明，长期接触除草剂、杀虫剂、橡胶工业化学物质或者电磁场可能增加本病发生风险。
遗传因素
CLL发病率在不同人种中有显著差异，白人和黑人发病率高，亚洲黄种人发病率低。同时CLL具有很强的家族性发病倾向，CLL患者的亲属发病率增加6～9倍。

发病机制
慢性淋巴细胞白血病的具体发病机制尚不完全清楚。
一般认为，慢性淋巴细胞白血病起源于B淋巴细胞，是由于细胞微环境相互作用后导致成熟B淋巴细胞凋亡受到抑制、具有生存和增殖的优势，从而聚集在血液、骨髓、脾脏及淋巴结中引起的一类惰性血液肿瘤。

症状
本病早期一般没有症状，患者多因为发现无痛性淋巴结肿大，或不明原因的淋巴细胞绝对值升高而就诊。
主要症状
早期有轻度肢体无力、容易疲劳等表现，疾病进展至一定程度，常常会出现淋巴结肿大、腹痛和腹胀、体重减轻、皮肤瘙痒和斑疹以及发热、盗汗等。
淋巴结肿大
表现为淋巴结逐渐增大，无疼痛感。
最常见的部位为颈部锁骨上窝处，其次为腹股沟、腋下，用手触摸可以摸到包块。
腹痛和腹胀
慢性淋巴细胞白血病会导致轻度或中度的脾大，可出现腹痛和腹胀。
皮肤瘙痒和斑疹
约一半的慢性淋巴细胞白血病患者有皮肤瘙痒、皮肤斑点和斑块、皮疹和皮下结节等表现。

其他表现
全身表现
慢性淋巴细胞白血病为恶性血液病，疾病进展，可表现为发热、盗汗和体重迅速下降等症状。
贫血和出血
病情进展时可出现贫血或血小板减少，多数情况下是由于肿瘤细胞骨髓浸润或产生自身抗体所致，偶见因脾大引起脾亢。
结外浸润
淋巴细胞可浸润至皮肤、结膜、肺、胸膜、胃肠道、骨骼、神经系统、肾脏等，但不一定能产生症状。

并发症
大部分患者可合并有免疫缺陷及免疫紊乱表现，如条件致病性病原体感染、自身免疫性疾病和继发肿瘤等。

就医
血液病科
当出现不明原因的乏力、消瘦、贫血或淋巴结肿大等情况时，建议及时就诊。
白血病诊疗中心
若确诊为慢性淋巴细胞白血病，也可前往血液病专科医院的白血病诊疗中心就医。

就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
医生一般会进行体格检查，建议选择宽松适宜的衣服，以便更好地完成检查。
本病早期一般没有症状，患者多因为发现无痛性淋巴结肿大，或不明原因的淋巴细胞绝对值升高而就诊。
慢性淋巴细胞白血病，早期无特异性症状，容易被忽视，所以有白血病家族史者，应做好定期防癌体检。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有肢体无力、容易疲劳？
是否有不明原因的发热？
近期有无颈部锁骨等处淋巴结肿大？
是否有腹痛、腹胀等情况？
病史清单
家族中是否有白血病等恶性肿瘤病史？
是否有过放射治疗史？
是否伴有骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等疾病？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
专科检查：肿瘤标志物报告、血象（血常规、血涂片等）、骨髓象检查
影像检查：超声、CT、磁共振成像（MRI）等影像检查报告。
实验室检查：血常规、尿常规、生化检查报告等。
其他检查：PET-CT等。

诊断
疾病诊断
病史
接触史：可能有长期接触除草剂、杀虫剂、橡胶工业化学物质或者电磁场等的历史。
家族史：淋巴增殖性疾病家族史。
临床表现
年龄：多为中老年人群。
症状及体征：乏力、发热、盗汗、反复感染、不明原因的贫血、浅表淋巴结肿大或肝脾大等。
实验室检查
血象
白细胞持续增多≥10×10⁹/L，淋巴细胞比例≥50％，单克隆淋巴细胞绝对值≥5×10⁹/L。
肿瘤细胞骨髓浸润、治疗后骨髓抑制、免疫破坏或营养元素缺乏等情况下可出现贫血或血小板减少。
骨髓象
骨髓增生活跃，为成熟样小淋巴细胞所占据，占40％以上，形态与外周血基本一致，红、粒及巨核细胞系生成受抑。
骨髓活检有助于判断骨髓受累的程度。显示小淋巴细胞浸润，早期为间质性浸润，晚期为弥散性浸润。
染色体和基因检查
大约80％的患者有染色体数目及结构异常，多为13、12、11和17号等染色体异常。
基因突变可涉及p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等，检查结果有助于判断预后分层和决定治疗方案。
免疫学检查
利用流式细胞仪可以检测细胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白（SIg）和κ、λ轻链，以确定细胞是否是克隆性增殖并提供进一步分型依据。
病理检查
淋巴结活检后，进行病理检查，可见淋巴结结构破坏，典型的小淋巴细胞弥漫性浸润，细胞形态与血液中的淋巴细胞一致。
影像学检查
胸部X片、腹部B超：了解心功能及腹部脏器情况。
CT和MRI检查：评估头部或胸腹部占位、出血或炎症情况等。

诊断标准
根据2018版《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》，达到以下3项标准可以诊断：
外周血：单克隆B淋巴细胞计数≥5×10⁹/L。
外周血涂片出现特征性的小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞＜55%。
有典型的流式细胞术免疫表型并且流式细胞术确认为克隆性的B细胞。

分期
传统慢性淋巴细胞白血病的分期主要有Rai分期和Binet分期。
Rai分期
1978年Rai提出的分期法将慢淋分为0～Ⅳ期：
0期：仅有淋巴细胞增多。
Ⅰ期：伴有淋巴结肿大。
Ⅱ期：伴有脾和/或肝大。
Ⅲ期：伴有贫血（＜110g/L）。
Ⅳ期：伴有血小板减少（＜100×10⁹/L）。
【特别提醒】Rai将其分期法补充为低危（0期）、中危（Ⅰ、Ⅱ）和高危（Ⅲ、Ⅳ）三组。
Binet分期
1981年Binet等提出的分期法共分为3期：
A期：无贫血（Hb＞100g/L）或血小板减少（PLT＞100×10⁹/L），肝、脾与颈、腋下、腹股沟淋巴结共5个区域中累及3个以下。
B期：无贫血或血小板减少，但累及区域≥3个。
C期：出现贫血和（或）血小板减少，受累区域无限制。

鉴别诊断
淋巴结结核
相同点：都可有淋巴结肿大。
不同点：淋巴结结核一般有既往结核病史或与结核患者密切接触史，还可取穿刺液或组织作PCR，找结核分枝杆菌DNA即可确定诊断。
传染性单核细胞增多症
相同点：血象都可有淋巴细胞增多。
不同点：传染性单核细胞增多症多见于儿童，还可通过外周血免疫表型等进一步鉴别。
其他慢性淋巴增殖性疾病
如幼淋巴细胞白血病、毛细胞白血病等慢性淋巴增殖性疾病。
相同点：都可出现疲乏、虚弱、体重下降、贫血、出血等临床表现。
不同点：流式细胞仪检测细胞表面抗原有助于鉴别。

治疗
迄今为止，尚无治疗方法可改变慢性淋巴细胞白血病的自然病程，采用常规化疗不能治愈本病。
造血干细胞移植是根治慢性淋巴细胞白血病的手段，但不适用于高龄患者。
治疗原则
慢性淋巴细胞白血病为惰性白血病，中位生存期约为10年，目前除造血干细胞移植外尚无法根治本病，既往的临床研究结果显示早期干预的患者并无生存优势，因此并非所有病人在确诊后都需要立刻治疗。
观察等待
Rai低危患者或Binet A期淋巴细胞增多（＜30×10⁹/L），血红蛋白＞120g/L，血小板＞100×10⁹/L，骨髓非弥漫性浸润者，生存期长，病情稳定的可以定期观察（一般为3个月左右）、对症治疗为主。
老年人本身免疫功能差，容易引起各种感染，加上基础疾病多，对化疗耐受差，强烈化疗只会加速患者死亡。
治疗时机
2018版《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》推荐具备以下至少1项时开始治疗。
进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。
巨脾（如左肋缘下＞6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。
巨块型淋巴结肿大（如长径＞10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。
进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多＞50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）＜6个月。当初始淋巴细胞＜30×10⁹/L，不能单凭LDT作为治疗指征。
外周血淋巴细胞计数＞200×10⁹/L，或存在白细胞淤滞症状。
自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。
至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏（如ECOG体能状态≥2分；不能进行常规活动）；③无感染证据，体温＞38. 0℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗＞1个月。
临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。
【特别提醒】不符合上述治疗指征的患者，每2～6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。
分层治疗
治疗前一般建议对患者的症状、体征和基因变化进行全面评估，根据FISH检查、患者的年龄和身体状态进行分层治疗。
对身体状态好的患者，可选择一线标准治疗。
其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。

化学治疗
化学治疗，简称化疗，是利用化学合成药物杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长的一种治疗方法。广义的化疗包括单克隆抗体、小分子靶向药物等。
CLL常用化疗药物包括以伊布替尼为代表的小分子靶向药物、氟达拉滨为代表的嘌呤类似物、利妥昔单抗为代表的单克隆抗体、以及环磷酰胺、苯达莫司汀、糖皮质激素和苯丁酸氮芥等。
激酶抑制剂
以伊布替尼为代表的激酶抑制剂有别于传统的化疗，是很有可能改变CLL自然病程的一类药物，目前是所有初始、复发难治慢性淋巴细胞白血病患者，包括del（17p）/TP53基因突变异常高危患者的一线治疗。
该药治疗效果较好，总有效率高，但完全缓解率低，目前尚无停药指征，需持续用药，直至疾病进展或不能耐受。该药正被尝试与其他药物联合以提高缓解的深度和改善预后。
嘌呤类似物
氟达拉滨：可干扰腺苷代谢，对慢性淋巴细胞白血病有特效，初治患者总有效率可达70％，多与其他药物联合应用。
单克隆抗体
利妥昔单抗单独应用缓解率低，常与其他化疗药物联合，是当前治疗慢性淋巴细胞白血病的主要手段。
常用一线标准方案主要有以下几种：
FCR方案：氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔单抗。
BR方案：苯达莫司汀、利妥昔单抗。
其他：如氟达拉滨与利妥昔单抗，苯丁酸氮芥与利妥昔单抗等。
其他
糖皮质激素：单药治疗对慢性淋巴细胞白血病有一定疗效，尤其是对伴有自身免疫性溶血性贫血或血小板减少的患者较为适用。
苯丁酸氮芥：曾是治疗CLL常用的药物，总反应率为40%～50%，但完全缓解率为4%～10％。
【特别提醒】
药物治疗，尤其是化疗为细胞毒性药物治疗，在杀灭肿瘤细胞的同时，也损害正常机体细胞。具体用法必须在专业医生指导下选择合适的方案，并进行个体化治疗。

放射治疗
肿瘤放射治疗是局部治疗手段，可用于消灭和根治局部原发肿瘤或转移病灶，可以单独治疗肿瘤。
有明显淋巴结肿大、神经侵犯、重要脏器或骨骼浸润，且有局部症状者可考虑放疗。
放疗手段包括全身放疗、全淋巴照射和局部照射。
放射性核素淋巴结内照射和体外血细胞照射，可在一定程度上减少淋巴细胞的数量，但并不能延长患者的生存期。

造血干细胞移植
造血干细胞移植是将有活性的骨髓组织移植到患者体内，使其生长繁殖，重建免疫和造血功能的治疗方法。分为自体造血干细胞移植和异体造血干细胞移植。
自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐作为CLL常规的治疗。
异体造血干细胞移植具有细胞免疫杀灭肿瘤细胞的优势，是慢性淋巴细胞白血病唯一的治愈手段。
适应证
一线治疗难治或持续缓解＜2年的复发患者或伴del（17p）/TP53基因突变的高危CLL患者；或者向其他更恶性淋巴瘤转化的患者。
如果年轻、能耐受强烈治疗，可考虑进行造血干细胞移植。采用降低强度预处理方案有可能降低移植相关的死亡率。
注意事项
心理准备
接受造血干细胞移植的患者需单独居住于无菌层流病房内半个月至1个月时间。
不但与外界隔离，而且多有较严重的治疗反应，患者极易产生各种负性情绪，如焦虑、恐惧、孤独、失望甚至绝望等。
家长需要帮助患者充分作好治疗前的心理准备。
生活护理
各种食物（如饭菜、点心、汤类等），需经微波炉消毒后食用。
口腔护理，每天3～4次；进食前后用0.05％氯己定、3％碳酸氢钠交替漱口。
用0.05％醋酸氯己定或0.05％碘附擦拭鼻前庭和外耳道。
便后用1％氯己定擦洗肛周或坐浴。
每晚用0.05％醋酸氯己定全身擦浴1次。
女性患者每天冲洗会阴1次，以保持皮肤清洁。

前沿治疗
新型CD20单克隆抗体：奥法木单抗(ofatumumab)和obinutuzumab。
小分子靶向药物：如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂、B淋巴细胞瘤-2(Bel-2)抑制剂维奈托克。
新型细胞免疫疗法：如嵌合抗原受体T细胞(CART)疗法。
【特别提醒】部分新型药物可能有临床试验，建议符合条件的患者，可选择参加临床试验，以期获得更好的治疗效果。

其他治疗
脾切除
脾切除目前很少采用，一般适用于巨脾合并功能亢进，或合并自身免疫性溶血性贫血药物治疗无效的患者，但术后感染率较高。
抗感染治疗
慢性淋巴细胞白血病反复并发感染是常见的问题，大剂量静脉使用丙种球蛋白可减少细菌感染的机会，但并不能延长生存期。
淋巴细胞单采
CLL患者罕见高黏滞血症相关的体征和高白细胞继发的症状。淋巴细胞单采虽可暂时性降低外周血淋巴细胞，减轻器官浸润，增加血红蛋白和血小板数量。但效果一般且短暂，因此不再是治疗CLL高白细胞的常规。

中医药治疗
临床中一些中医治疗方法或药物可改善病情，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。
【特别提醒】
秘方、偏方、民间土方等方法治疗没有科学依据，有效性、安全性等难以保证，不建议使用。

预后
预后因素
预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。慢性淋巴细胞白血病患者的预后因素主要有：
临床分期
Binet和Rai临床分期系统是最简单有效的预后评估方法。分期越晚，预后越差。
外周血淋巴细胞
淋巴细胞数量≤20×10⁹/L，中位生存期8.6年；淋巴细胞数量＞40×10⁹/L时，中位生存期3.7年。
淋巴细胞形态不典型的预后差，淋巴细胞倍增时间＜12个月为高危因素。
骨髓浸润类型
弥散型为高危因素，结节型和间质型为低危因素。
IGVH基因状况
约半数的慢性淋巴细胞白血病患者有IGVH基因突变，淋巴细胞形态典型，病情稳定，中位生存期可达25年。
无此基因突变的患者，淋巴细胞形态不典型，疾病进展，预后欠佳，中位生存期一般只有8年。
细胞遗传学异常
进行FISH检测后，如果有17p13缺失（p53突变）、11q22～11q23缺失，三体12等预后不佳。
CD38表达情况
白血病淋巴细胞CD38高表达的情况，提示预后不良。
ZAP-70表达情况
研究证实，ZAP-70阳性的患者，比阴性的患者疾病进展更快。因此，ZAP-70是慢性淋巴细胞白血病的预后不良因素。
目前推荐使用CLL国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估。

生存率
患者的总生存时间，可以用中位生存期来大致预估。
中位生存期是指同一种疾病患者生存期按时间排列，位于总人数中位（如99位患者中的第50位）的生存时间。
Rai分期与生存期

Binet分期与生存期

【特别提醒】
中位生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。

疾病转化
慢性淋巴细胞白血病是一种惰性B淋巴细胞肿瘤，进展缓慢，病程中每年约0.5％的患者向高度恶性血液肿瘤转化。
最常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤，少见有霍奇金淋巴瘤，统称为Richter综合征（RS），极少可转化为急性淋巴细胞白血病。

日常
治疗相关的护理
化疗护理
白细胞减少：白细胞减少时，会更容易发生感染。化疗过程中，要注意保暖和休息，避免着凉，减少与人群的密切接触，降低感染风险。
厌食、恶心呕吐：少食多餐，吃易消化、清淡的食物。必要时，可咨询医生是否需要服用止吐的药物。
发热：低于38℃的发热，可不用退热药物，多饮温开水，注意休息；如体温超过38℃，并有明显头痛或全身不适，应及时去医院复诊。
全身乏力：这种乏力往往和贫血有关，需要充足的休息并且加强营养，摄入足够的热量和蛋白质能帮助缓解不适。必要时，可以向医生咨询是否需要服用一些药物来纠正贫血。
脱发：放化疗时可能会有脱发，在治疗结束后，头发还会再长出来，不用过于担心。
放疗护理
放疗前，患者需要去掉身上的金属物品。并穿着宽松、质软棉制衣服。
放疗时会出现皮肤干燥、发痒，要避免放疗部位皮肤受到强热或冷刺激，避免阳光直射。出现蜕皮和结痂时，不要用手撕剥。
清洁放疗部位皮肤时，用软毛巾，动作应轻柔，避免使用刺激性物品，如肥皂、酒精等。

生活管理
心态与情绪调整
良好的情绪和心态是药物所不能替代的。
确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。
鼓励患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对治疗。
在治疗间期和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会。
生活起居
居住环境保持清洁，充分换气，阳光充足，温室度适宜。定期房间消毒，避免感染。
保持良好的卫生清洁，防止身体意外损伤。每日饭后、睡前用生理盐水液漱口，并用软毛牙刷刷牙。
保持积极乐观的心态，减少紧张焦虑情绪，易出血者避免活动过度及外伤。
饮食调节
膳食结构均衡，食物种类多样化，营养丰富。
应避免吃腌制、油煎、油炸食物。
多吃富含维生素的蔬菜和水果，如西蓝花、西红柿、芹菜、莴笋、猕猴桃、苹果、香蕉等。
多吃富含蛋白质的食物，如鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼肉等。
建议不吃刺激胃酸分泌的食物，如过甜、辛辣的食物。
休息与运动
注意休息，避免熬夜或劳累，保证充足的睡眠和休息，以减轻体力消耗，促进恢复。
病情改善后，可先从散步等低强度运动开始，逐渐恢复正常活动。

复查随诊
接受造血干细胞移植
接受造血干细胞移植的患者，需要严格遵医嘱进行复查，以便监测与预防并发症。
时间与频率
目前，国内大多数医院采取的移植后复查方案如下表：

复查项目
移植后的复查的项目主要有：
体格检查。
实验室检查：如血象、骨髓象及基因检测等。
器官功能及内分泌功能监测等。
未接受造血干细胞移植患者的随诊
观察等待患者，每2～6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。
完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR或PR的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等）的出现。

预防
慢性淋巴细胞白血病的病因尚未完全明确，目前没有良好的预防措施。
在日常生活中，应避免有可能导致肿瘤的环境因素如长期接触除草剂、杀虫剂、电磁场等。
有淋巴增殖性疾病家族史的人群，建议定期到正规医院进行体检。

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