幼年型粒单核细胞白血病_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述

是一种罕见的主要发生于儿童的恶性克隆性造血干细胞异常增殖性疾病
主要有腹胀、发热、出血及面色苍白等症状
病因未明。可能与PTPN11、RAS基因突变等有关
造血干细胞移植是目前唯一有效的治疗方法

定义
幼年型粒单核细胞白血病（juvenile myelomono-cytic leukemia，JMML）是一种罕见的主要发生于儿童的恶性克隆性造血干细胞异常增殖性疾病。
本病特征是粒系和单核系细胞异常增殖，外周血和骨髓中原始细胞+幼单核细胞＜20％，并常伴有红系和巨核系细胞发育异常。
无BCR-ABL融合基因，有特征性的累及RAS/MAPK通路基因的突变。
本病归类于儿童骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）。

流行病学
发病率
国内尚无大规模的流行病学调查资料。国外报道，幼年型粒单核细胞白血病占儿童白血病的2％～3％，年发病率为（1.2～1.35）/100万。
确诊时年龄从生后1个月到青春期早期，但95％的患儿＜4岁。
好发人群
主要发生于婴幼儿和儿童。
男女之比约为2∶1。
约有10％的幼年型粒单核细胞白血病发生于患有Ⅰ型神经纤维瘤病（NF-1）的患儿。

疾病类型
目前按照有无细胞遗传学改变，可将幼年型粒单核细胞白血病分为基因突变型和非突变型。基因突变型，是指存在PTPN11、RAS、NF1及CBL等基因突变。

病因
致病因素
本病的致病因素尚未明确，目前较为肯定的致病因素是与PTPN11、RAS基因突变等相关。
PTPN11基因突变：幼年型粒单核细胞白血病中最常见的基因突变。
RAS基因突变：幼年型粒单核细胞白血病约35％存在RAS基因的点突变，包括N-RAS和K-RAS基因突变。
NF1基因突变：幼年型粒单核细胞白血病中约15％患儿伴有多发性神经纤维瘤Ⅰ型（NF1），患者存在NF1表现，或者无NF1表现但存在NF1基因突变。
CBL基因突变：幼年型粒单核细胞白血病中约11％的患儿携带CBL基因突变，其中约90％的患儿是胚系突变，发生CBL纯合子及杂合子突变的患儿较少。

发病机制
幼年型粒单核细胞白血病的具体病因尚不清楚。多种基因突变引起的RAS/丝裂原蛋白活化激酶信号通路异常可能是其主要发病机制。

症状
患儿临床症状与单核细胞大量增生并浸润全身器官有关。
幼年型粒单核细胞白血病患儿常有倦怠、发热等全身症状，就诊时约半数患儿有扁桃体炎或支气管炎等感染，以及出血表现。
主要症状
主要有腹胀、发热、出血及面色苍白等症状。
约半数患儿有皮肤损害，表现为斑丘疹、黄色瘤等。
合并NF1者还可有咖啡牛奶色斑。

其他表现
肝脾大：几乎所有患儿都会出现肝脾大。
淋巴结肿大：一般都可出现浅表淋巴结肿大。

就医
就医科室
血液病科
当出现腹胀、发热、出血、骨痛、淋巴结肿大、面色苍白等症状时，建议及时就医。
儿科
若有上述相关症状，儿童也可前往儿童医院或综合性医院的儿科就诊。
白血病诊疗中心
若确诊为幼年型粒单核细胞白血病，也可前往血液病专科医院的白血病诊疗中心就医。

就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
医生一般会进行体格检查，建议选择宽松适宜的衣服，以便更好地完成检查。
幼年型粒单核细胞白血病，早期无特异性症状，容易被忽视，所以有白血病家族史者，应做好定期防癌体检。
某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征（MDS）、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等，建议遵医嘱进行定期随诊。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有皮肤和黏膜苍白、乏力等贫血表现？
是否有不明原因的发热？
近期有无皮肤瘀点、鼻出血、牙龈出血等情况？
病史清单
家族中是否有白血病等恶性肿瘤患者？
是否有过放射治疗史？
是否伴有骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等疾病？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
专科检查：肿瘤标志物报告、血象（血涂片等）、骨髓象检查、血红蛋白（HbF）。
影像检查：超声、CT、磁共振成像（MRI）等影像检查报告。
实验室检查：血常规、尿常规、生化检查报告等。
其他检查：PET-CT等。

诊断
医生诊断幼年型粒单核细胞白血病主要依据临床表现、血液学指标及分子生物学检查等。
疾病诊断
病史
既往史：患儿可能存在Ⅰ型神经纤维瘤的病史。
家族史：同卵孪生同胞可能患有本病。
临床表现
幼年型粒单核细胞白血病患儿常有倦怠、发热等全身症状。
就诊时约半数患儿有扁桃体炎或支气管炎的表现及出血表现。
部分患儿有皮肤损害，表现为斑丘疹、黄色瘤，还可有咖啡牛奶色斑。
几乎所有患儿都有肝脾大。
实验室检查
血象及骨髓象
主要是基于外周血和骨髓穿刺标本的检查，可有以下特点：
外周血一般表现为白细胞计数增多、血红蛋白降低及血小板减少等。
白细胞计数多为（25～35）×10⁹/L，少数患者可＞100×10⁹/L。
原始细胞（包括原始单核细胞与幼稚单核细胞）＜20％。
外周血常见有核红细胞。
骨髓有核细胞增多伴粒系增生，少数患儿红系细胞可高达50％，单核细胞一般约占5％。
胎儿血红蛋白（HbF）
患儿HbF水平明显高于同年龄的参考值。
约2/3患儿HbF＞10％。
分子生物学检查
有助于幼年型粒单核细胞白血病的诊断及鉴别诊断，并可判断预后。
核型分析时，部分患儿可检出7号染色体单体，10％患儿检出其他异常。
无Ph染色体或BCR-ABL融合基因。
90％的患儿可检测出有PTPN11、NF1、N-RAS、K-RAS或CBL等基因体细胞或胚系突变。
其中PTPN11基因突变最常见，其次是NF1、N-RAS、K-RAS基因突变。
影像学检查
胸部X片、腹部B超：了解心功能及腹部脏器情况。
CT和MRI检查：评估头部或胸腹部占位、出血或炎症情况等。
诊断标准
参照2016年WHO制定的髓系肿瘤及急性白血病诊断标准：
临床表现及血液学检查（都包括）
外周血单核细胞计数≥1×10⁹/L。
外周血及骨髓原始幼稚细胞＜20％。
脾大。
费城染色体（BCR-ABL1融合基因）阴性。
基因检查
除满足“临床表现及血液学检查”中的所有指标外，至少具备下列中的1项。
PTPN11、K-RAS或N-RAS体细胞突变。
Ⅰ型神经纤维瘤（NF1）的临床诊断或NF1生殖系突变。
CBL生殖系突变和CBL杂合子丢失。
缺乏基因异常的情况
缺乏基因异常的患儿，除满足“临床表现及血液学检查”中的所有指标外，还应具备以下2项中的一项。
7号染色体或其他染色体核型异常。
至少有以下4项中2项。
HbF高于同年龄的正常值。
外周血涂片可见髓系原始细胞。
体外培养髓系原始细胞对GM-GSF高度敏感。
STAT5高度磷酸化。

鉴别诊断
慢性粒细胞白血病
相同点：都可能有乏力、低热、肝脾大等相似表现。
不同点：慢性粒细胞白血病常见于老年人，儿童罕见，且血液检查、BCR-ABL基因检测有助于鉴别。
骨髓增生异常综合征
相同点：都可能有贫血、出血等相似表现。
不同点：骨髓增生异常综合征常见于中老年人，儿童罕见，骨髓检查、基因检测等有助于鉴别。
类白血病反应
相同点：都有外周血白细胞显著增多的现象。
不同点：类白血病反应常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。

治疗
治疗原则
到目前为止，幼年型粒单核细胞白血病尚无满意的治疗方法，造血干细胞移植（HSCT）是唯一可以延长患者生存时间、改善预后的治疗手段。
小剂量化疗、高强度化疗、干扰素治疗均未能证明有肯定的疗效。

造血干细胞移植
造血干细胞移植是指将正常人的造血干细胞通过静脉输注到经过预处理（化疗/放疗）的患者体内，重建患者的造血功能和免疫功能，以达到治疗某些疾病的目的。
造血干细胞移植是目前唯一能够有效治疗幼年型粒单核细胞白血病患儿的方式，但仍有移植失败的风险，术后出现复发的概率高达35％。
造血干细胞移植的时机及适应证，供体的选择，术前预处理方式均会对移植成功率产生很大影响。
时机与适应证
临床及实验室检查的适应证
对于确诊时年龄＞2岁，血小板低于33×10⁹/L，HbF高于10％的幼年型粒单核细胞白血病患儿，一般病情比较严重，存活期较短，一般建议需要及时进行HSCT，缓解病情。
基因突变相关的适应证
不同基因突变导致的幼年型粒单核细胞白血病治疗时机也有所不同。
伴有PTPN11、NF1、K-RAS及大部分N-RAS体细胞突变的幼年型粒单核细胞白血病患儿，一般也应该及时进行HSCT。
对于胚系CBL突变及小部分N-RAS体细胞突变的幼年型粒单核细胞白血病患儿，一般不建议在确诊初期选择HSCT治疗，因为这类患儿存在自发缓解的趋势。
此类患儿一般以强化疗为主，在病情进展迅速或者出现染色体异常时，再进行HSCT的治疗。
供体选择
HSCT供体主要包括与HLA相合的同胞供体、HLA相合的无关供体以及无关供体的脐血干细胞，也可选择单倍型相合亲缘供者。
术前预处理
医生通常采用白消安、环磷酰胺、美法仑的联合治疗，或白消安、氟达拉滨、美法仑的联合进行清髓处理，可清除幼年型粒单核细胞白血病的异常克隆细胞。
注意事项
心理准备
接受造血干细胞移植的患儿需单独居住于无菌层流病房内半个月至1个月时间。
不仅与外界隔离，而且可能会有较严重的治疗反应，患儿极易产生各种负性情绪。家长需要帮助患儿充分做好治疗前的心理准备。
生活护理
各种食物（如饭菜、点心、汤类等），需经高温消毒后食用。
口腔护理，每天3～4次；进食前后用0.05％氯己定、3％碳酸氢钠交替漱口。
用0.05％醋酸氯己定或0.05％碘伏擦拭鼻前庭和外耳道。
便后用1％氯己定擦洗肛周或坐浴。
每晚用0.05％醋酸氯己定全身擦浴1次。
女性患儿每天冲洗会阴1次，以保持皮肤清洁。

化学治疗
化学治疗，简称化疗，是利用化学合成药物杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长的一种治疗方法。
化疗一般作为幼年型粒单核细胞白血病造血干细胞移植前的辅助治疗手段，主要用于减轻移植前患儿的肿瘤负荷，对于病情进展及预后并无改善作用。
【特别提醒】
药物治疗，尤其是化疗为细胞毒性药物治疗，在杀灭肿瘤细胞的同时，也损害正常机体细胞，具体用法必须在专业医生指导下选择合适的方案，并进行个体化治疗。

靶向治疗
靶向治疗是以肿瘤组织或细胞所具有的特异性（或相对特异性）分子为靶点，利用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能，选择性从分子水平来逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤细胞生长甚至清除肿瘤的目的。
MEK抑制剂或JAK抑制剂可能成为幼年型粒单核细胞白血病靶向治疗用药。
建议符合条件的患儿，可选择参加临床试验，以便提高治疗效果，改善患儿生活质量，甚至获得更好的生存期。
移植前后应用地西他滨或阿扎胞苷等DNA甲基化转移酶抑制剂，可显著改善幼年型粒单核细胞白血病患儿的预后。

中医药治疗
临床中一些中医治疗方法或药物可改善病情，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。
【特别提醒】
秘方、偏方、民间土方等方法没有科学依据，有效性、安全性等难以保证，不建议使用。

预后
预后因素
预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。
幼年型粒单核细胞白血病患儿的预后与血小板计数，初诊时年龄及HbF等有关。
临床特征和血液学检查
下列因素是患儿生存期的主要预测指标：
血小板计数越低，可能提示预后越不好。
初诊时年龄＞2岁，提示预后欠佳。
初诊时HbF水平高，提示预后欠佳。
基因突变相关
携带不同基因突变的幼年型粒单核细胞白血病的预后有所不同。
伴PTPN11基因突变的患儿生存期短，转变为急性髓系白血病的风险较高。
伴有RAS突变或CBL突变的患儿，则病情进展相对缓慢，甚至临床症状可自发改善。

生存率
患者的总生存时间，可以用5年生存率来大致预估。5年生存率是指疾病经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例。5年后再次复发概率很低，一般可视作临床治愈。
幼年型粒单核细胞白血病极少转化为急性白血病，但多数患儿，若不及时治疗，都会有死亡风险。
幼年型粒单核细胞白血病患儿若不给予恰当的治疗，绝大部生存期只有10～12个月。
经HSCT治疗后，患儿的5年无病生存率可达到40％以上，但复发率较高，可达30％以上。
【特别提醒】
5年生存率等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期。患儿的个人生存期与多种因素有关。

日常
生活管理
生活起居
居住环境保持清洁，充分换气，阳光充足，温室度适宜。定期房间消毒，避免感冒，防止感染。
保持良好的卫生清洁，防止身体意外损伤。每日饭后、睡前用生理盐水漱口，并用软毛牙刷刷牙。
鼓励患儿保持积极乐观的心态，减少紧张焦虑情绪，易出血者避免活动过度及外伤。
饮食调节
膳食结构均衡，食物种类多样化，营养丰富。
应避免吃腌制、油煎、油炸食物。
多吃富含维生素的蔬菜和水果，如西蓝花、西红柿、芹菜、莴笋、猕猴桃、苹果、香蕉等。
多吃富含蛋白质的食物，如鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼肉等。
建议不吃刺激胃酸分泌的食物，如过甜、辛辣的食物。
休息与运动
病情改善后，鼓励患儿适量活动。
家长可协助患儿进行一些轻体力活动，以增强体质和促进食欲等。

复查随诊
接受造血干细胞移植
接受造血干细胞移植的患儿，需要严格遵医嘱进行复查，以便监测病情。
时间与频率
目前，国内大多数医院采取的移植后复查方案如下：

复查项目
移植后的复查的项目主要有：
体格检查。
实验室检查：如血象、骨髓象及基因检测等。
器官功能及内分泌功能监测等。
未接受造血干细胞移植的随诊
未接受造血干细胞移植的随诊，需要终身随诊，若有任何不适，请及时就诊，以防病情恶化。

预防
目前尚无针对幼年型粒单核细胞白血病的预防方法。
对于有Ⅰ型神经纤维瘤病的孩子，建议家长到正规医院进行定期筛查。
在日常生活中，家长着重观察孩子的身体情况，一旦发现有不明原因的发热、出血等疑似白血病的表现时，请一定要及时就医，做到早发现、早诊断、早治疗，以便获得最佳的治疗效果。

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