概述
由艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶（IDS）缺陷导致人体内黏多糖不能完全降解的一种罕见病
遗传基因突变引起IDS缺乏，导致黏多糖在体内贮存、积聚，从而影响器官的功能
多表现为面容发育异常、关节僵硬、皮肤结节、智力障碍、反复脐疝等症状
主要采取造血干细胞移植、酶替代治疗、手术干预和支持治疗等治疗措施
定义
黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ）又称亨特综合征，是一种罕见的、严重危及生命的X连锁隐性遗传病。
本病是由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）基因变异导致细胞溶酶体内的IDS缺乏，引起对黏多糖不能完全降解，导致黏多糖积聚在机体不同组织，造成骨骼畸形、智能障碍等一系列临床症状和体征。
MPS Ⅱ型主要表现为头大、前额突出、眉毛浓密、鼻梁低平、嘴唇厚、脖子短等面容发育异常，关节僵硬、皮肤结节、智力障碍、脐疝或腹疝反复发作等。
分型
根据是否累及中枢神经系统分型
轻型：患儿智力正常，通常可存活至成年。约30％的患儿属于轻型[2]。
重型：可出现严重的认知障碍，常于10～20岁之内死亡。
发病情况
在我国和其他东亚地区MPS Ⅱ型是MPS中最常见的类型，约占所有MPS的一半[3]。
中国、日本等东亚国家和某些地区的MPS Ⅱ发病率高于其他国家，活产新生儿发病率约为1.07/10万，即十万新生儿中约有1个会患本病[4]。
病因
致病原因
遗传
MPS Ⅱ是一种X连锁隐性遗传病。
因为女性有两条X染色体，当男性从母亲那里遗传的一条X染色体携带异常的基因，他就会患上这种疾病，患儿的母亲是携带者不发病。
X连锁疾病的女性携带者每次怀孕有 25% 的概率生出像自己一样的携带者女儿，有25% 的概率生出非携带者女儿，有25%的概率生出患有该疾病的儿子，以及25%的概率有一个未受影响的儿子。
如果患有MPS Ⅱ型疾病的男性能够生育，他会将异常的基因传递给所有的女儿，且均为携带者不发病。因为男性总是将Y染色体传递给男性后代，其儿子为非携带者。
基因突变
在胚胎发育早期，因各种因素导致基因发生突变，引起艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）缺乏，出生后可出现相应的症状[1-6]。
高危因素
父母近亲结婚。
有MPS Ⅱ家族史。
发病机制
黏多糖贮积症是由于人体细胞的溶酶体内降解黏多糖的水解酶发生突变导致其活性丧失，黏多糖不能被降解代谢，最终贮积在体内而发生的疾病。
该病是溶酶体贮积病中非常重要的一类，可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ型等7种型。虽然各型致病基因和临床表现有差异，但由于贮积的底物都是黏多糖而被统称为黏多糖贮积症，可引起全身各个组织器官的损害。
症状
典型面容和骨骼发育障碍
约从2岁开始即出现发育落后、骨骼及面容改变。
患儿通常具有头大、前额突出、眉毛浓密、头发多且质地粗糙，鼻梁低平、嘴唇厚、舌头大、牙龈厚、脖子短等面部特征。
疾病早期身高可在正常范围，5岁以后生长发育变缓，之后身高明显低于同龄儿童。
患儿均有手指关节僵硬，关节会进行性发生畸形，出现上举受限、肘部外展受限、膝关节屈曲、手指呈爪形、脊柱侧凸和后凸等改变[1-2]。
神经系统症状
患儿早期可出现语言发育落后，智力和大运动发育基本正常。
6～8岁后可出现语言、智力、运动发育倒退，多动、不能遵守纪律。
部分患儿可出现身体抽搐或痉挛、两眼发直，凝视前方、口吐白沫等癫痫症状[3]。
消化系统症状
患儿可出现腹泻、腹部膨胀、脐疝、腹疝等，手术治疗后容易复发[3]。
呼吸系统症状
扁桃体、腺样体、鼻咽部软组织肥厚可引起呼吸不畅、反复上呼吸道感染、分泌物浓稠等情况[3]。
随疾病进展可出现呼吸麻痹，表现为咳嗽无力、咳痰困难、抬头困难、肩膀不能抬起等症状。
心血管系统症状
患儿可出现心跳过快、心律不齐、高血压等症状[3]。
随疾病进展心脏受累严重时，出现充血性心力衰竭，心脏的收缩或舒张功能下降，表现为呼吸困难、乏力、下肢水肿、不能平躺、咳出粉红色或白色泡沫痰等。
耳鼻咽喉症状
部分患儿早期即可出现听力下降、耳鸣、眩晕、中耳炎、口不能张大、声音粗糙等症状[3]。
皮肤症状
患儿出生时背部、臀部常有大片青色的“蒙古斑”，随年龄增长“蒙古斑”颜色逐渐变淡。
患儿脸部皮肤明显偏硬、偏厚，肩胛部、上臂和大腿两侧等部位可出现明显的皮肤结节状或者鹅卵石样改变[3]。
就医
就医科室
小儿内科
如果儿童出现典型的面容发育异常（如头大、前额突出等）、关节僵硬、皮肤结节、智力障碍、反复脐疝或腹疝等症状，建议及时就医。
由于患儿可能出现多种症状和体征，可听从医生建议前往相关专业科室就诊。
内分泌科
如儿童出现上述症状也可前往内分泌科就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
家长应详细记录孩子出现过的症状，以及发生症状的时间、变化情况等，以供医生了解病情。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
孩子出生时背部、臀部常有大片青色的“蒙古斑”？
孩子是否有身高增长缓慢？
孩子是否有关节僵硬，活动受限？
孩子在日常生活中是否表现出智力落后？
孩子是否有听力障碍？
病史清单
父母是否为近亲结婚？
家中是否有MPS Ⅱ患者？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：尿糖胺聚糖检测、IDS酶活性检测、IDS基因变异检测
影像学检查：骨骼X线片、CT和磁共振成像、腹部B超、超声心动图
诊断
诊断依据
病史
父母为近亲结婚。
家中曾有MPS Ⅱ型患者。
临床表现
儿童可有典型的面容发育异常、关节僵硬、皮肤结节、智力障碍、反复脐疝或腹疝等症状。
影像学检查
骨骼X线片检查
观察骨骼有无特征性改变，用于协助诊断。
骨骼X线片改变可见脊柱侧凸和后凸，椎体前缘呈鸟嘴样改变；长骨骨干短、增宽；蝶鞍呈“J“形扩大，肋骨“飘带”样改变，锁骨近端增宽等。
较小的患儿摄片时多需家长协助，保持患儿姿势固定不动，并安抚患儿，避免哭闹或活动等影响摄片[3]。
CT和磁共振成像检查
主要用于检查肺部和头部，可发现颅内或肺部病变。
磁共振成像还可见脊髓受压、血管间隙增宽、脑室增宽和脑积水等。
腹部B超检查
主要用于观察腹腔内脏器有无明显病变。
腹部B超检查可见肝脾肿大[3]。
超声心动图检查
用于检查心脏受累情况。
超声心动图可发现心肌肥厚，二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣和肺动脉瓣发生病变。
超声心动图检查需要露出胸部，建议穿着宽大舒适的衣服，不能配合的患儿可能需要镇静下检查[3]。
实验室检查
尿糖胺聚糖检测
尿糖胺聚糖检测是筛查、诊断及评估MPS Ⅱ型治疗效果的有效方法。
MPS Ⅱ型患儿尿液中会出现大量硫酸皮肤素和硫酸肝素。
轻型患儿中，尿糖胺聚糖检测可能出现假阴性，糖胺聚糖水平与疾病的严重程度无关。
IDS酶活性检测
对MPS Ⅱ型的诊断具有重要意义，IDS酶活性水平明显是诊断MPS Ⅱ型的金标准。
大多数MPS Ⅱ型患儿IDS酶活性完全性缺乏，部分轻型患儿酶活性为正常水平的0.2%～2.4%。
患者酶活性检测值与疾病严重程度、临床分型及预后不良相关。
IDS基因变异检测
是诊断MPS Ⅱ型患儿及判断携带者的重要依据。
MPS Ⅱ型患儿可发现相关基因位点变异。
基因检测亦存在一定局限性，部分基因变异不能明确解释疾病的发生[7-8]。
鉴别诊断
黏多糖贮积症其他亚型
相似点：黏多糖贮积症Ⅱ型与其他亚型均可出现典型的面容发育异常、关节僵硬、智力障碍、矮小等症状。
不同点：基因变异检测可发现黏多糖贮积症Ⅱ型变异位点与其他亚型不同。
多发性硫酸酯酶缺乏症
相似点：均可出现爪形手、关节僵硬等症状。
不同点：多发性硫酸酯酶缺乏症酶活性测定可见硫酸酯酶缺乏，而黏多糖贮积症Ⅱ型为IDS缺乏，基因检测可明确诊断。
黏脂贮积症
相似点：均可出现骨骼畸形改变。
不同点：黏脂贮积症实验室检查所见以及尿中无过多黏多糖排出，而黏多糖贮积症Ⅱ型黏多糖检测为阳性。
糖蛋白贮积症
相似点：均可出现典型的面容发育异常、听力障碍、精神障碍等情况。
不同点：黏多糖贮积症Ⅱ型黏多糖检测为阳性，而糖蛋白贮积症为阴性。
软骨发育不良
相似点：均可出现头大、面宽、前额突出、鼻梁扁平等表现面容发育异常和身材矮小。
不同点：软骨发育不良在出生时即可出现上述症状，而且智力一般正常，X线检查无黏多糖贮积症Ⅱ型的影像特征。
治疗
治疗目的：目前尚无治愈MPS Ⅱ型的方法，治疗目标以延缓疾病进展为主。
治疗原则：针对MPS Ⅱ型的治疗方法主要为造血干细胞移植、酶替代治疗、手术干预和支持治疗等。
造血干细胞移植
造血干细胞移植是将健康供体的造血干细胞移植到患儿体内，使患儿获得正常的IDS酶的能力。
在脏器受累之前移植疗效较好，可以改善各系统的症状。
已经产生严重神经系统损伤的患儿，通常不建议行造血干细胞移植。
造血干细胞移植后，需要长期使用免疫抑制剂[9]。
酶替代治疗
目前可应用于MPS Ⅱ的酶替代治疗药物有艾度硫酸酯酶和艾度硫酸酯酶β。
酶替代治疗可降低患儿体内的尿糖胺聚糖水平，减少反复呼吸道感染，改善心肺功能，缓解关节僵硬，减轻肝脾肿大，改善睡眠呼吸暂停，减轻生长发育障碍，延长生存期等。
酶替代治疗不能改善神经系统症状，对于已经形成的心脏瓣膜病变和骨骼畸形也不能逆转。
若患儿已经是疾病晚期或者出现威胁生命的合并症，酶替代治疗可能没有效果[3]。
手术干预和支持治疗
治疗的目的是改善症状，延长生命，提高生存质量。
常用方法包括气管切开术、疝修补术、腺样体切除术、扁桃体切除术、正中神经减压术、鼓膜置管术、眼科手术、矫形手术等。
基因治疗
基因治疗利用载体将基因注射到体内，整合到患儿细胞内表达具有正常功能的IDS酶，从而改善患儿的各项症状。
目前尚处于研究阶段，尚未广泛应用[10]。
预后
治愈情况
本病尚不能治愈，大多数预后不良，致残率、死亡率高。
但早期诊断、早期治疗可减缓疾病进展，尽可能改善患者生活质量及预后，存活至成年者较以往也有所增加。
危害性
多数患儿不能正常生长发育，对日常生活影响较大。
重症患儿常在10～20岁之内死亡。
本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。
日常
日常管理
饮食管理
家长要为患儿提供营养丰富的饮食，满足身体发育所需。
生活管理
家长应为患儿提供安静、舒适、安全的居住环境，如患儿有行走困难应注意避免摔倒。
保持良好规律的作息习惯，保证充足的睡眠时间。
家长要学会正确的功能锻炼方法，包括肌肉按摩、关节屈伸运动、保持肢体功能位等。
心理支持
患儿因为疾病症状易产生悲观、消极心理。家长要多予以一些关爱，多陪伴，创造轻松愉悦交流氛围。
同时家长也要提高自我心理承受能力，避免不良情绪影响患儿。
随诊复查
家长要根据医生建议定期带患儿到门诊复查。
一般需每3个月复查心脏超声，关注心脏情况。
预防
对有MPS Ⅱ型家族史者，如果孩子已经出生，建议做相关检查，明确是否患有疾病。
已经怀孕且有MPS Ⅱ型家族史者，通常建议在孕11～13周行绒毛穿刺或在妊娠17～22周行羊膜腔穿刺，进行基因检测和IDS活性检测。
本病为遗传性疾病，对有生育需求的男性患者或已明确诊断的女性携带者，一定在遗传科和辅助生殖科指导下备孕，避免遗传给下一代。
参考文献
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王天有，申昆玲，沈颖. 诸福棠实用儿科学（上册）[M]. 9版. 北京：人民卫生出版社，2022.
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黏多糖病的临床特征及诊断.[2022-09-30]（https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/mucopolysaccharidoses-clinical-features-and-diagnosis?search=黏多糖病的临床特征及诊断&source=search_result&selectedTitle=1~68&usage_type=default&display_rank=1）
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