ROS1融合型肺癌_鉴别诊断病因症状检查并发症治疗预防

概述

是指肺癌患者的ROS1基因融合阳性
主要病因是各种因素引起的ROS1基因融合
除可针对性应用ROS1抑制剂治疗外，总体上与其他类型肺癌大致相同
大多数为晚期，靶向治疗可改善预后

定义
ROS1融合型肺癌是指含有ROS1基因重排或融合的肺癌，属于肺癌的一种分子分型，主要存在于非小细胞肺癌（NSCLC）中。
不管是ROS1基因重排，还是ROS1融合，一般只要其中至少一种阳性，就可以定义为ROS1融合型肺癌。
ROS1基因重排是一种独特的受体酪氨酸激酶，对细胞生长和增殖起着重要作用。与ALK同属胰岛素样受体酪氨酸激酶超家族成员，在临床特征上也非常相似。

分类
多个伴侣基因均可与ROS1发生重排从而激活基因。
迄今为止已有27种伴侣基因被确定，其中22个基因位于第6号染色体外，包括CD74－ROS1、EZR－ROS1、SLC34A2－ROS1等。
其中，最常见的融合基因亚型是CD74－ROS1，约占30%，其次是EZR－ROS1。
随着检测技术的不断发展与突破，可能还存在着其他未知的ROS1融合型将被发现。

发病情况
ROS1融合型肺癌常有以下发病特点：
发生率：在NSCLC中的阳性率为1.0%～3.4%，在EGFR、KRAS和ALK均阴性的人群中发生率达到5.7%。
组织学类型：最常见的是腺癌，在大细胞癌和鳞状细胞癌中很少见。
发病年龄：一般较年轻。
吸烟状况：从不吸烟或有少量吸烟。

重点关注
一般建议所有含腺癌成分的晚期NSCLC患者，应在诊断时常规进行ROS1融合基因检测。
至2022年7月底，国内指南推荐的ALK抑制剂只有克唑替尼，国外批准的药物有恩曲替尼（Entrectinib）等。
此外还在临床试验中的药物主要有赛瑞替尼、劳拉替尼、洛普替尼及他雷替尼等。

诊断
ROS1融合型肺癌都是在诊断肺癌的基础上，进行ROS1融合基因的检测，基因检测结果不影响临床分期。
检测建议
推荐所有含腺癌成分的晚期NSCLC患者，应在诊断时常规进行ROS1融合基因检测。
对于小活检标本或者不吸烟的鳞状细胞癌患者也进行ROS1检测。对于部分活检标本，由于临床取材小，有时无法保证肺腺癌的准确诊断，对不能判断组织学类型的肺癌也进行ROS1检测。
对于晚期患者的小活检标本，考虑到NSCLC中需要检测靶点越来越多，建议ROS1、ALK和EGFR同时检测，并推荐首选经CFDA批准的经过认证的检测试剂盒和技术。
此外，有专家建议应对EGFR、ALK、ROS1基因融合突变的突变丰度进行检测，可为治疗驱动基因共突变患者的用药选择以及用药顺次提供参考，以提高患者的疗效及生存时间。

检测方法
现有的诊断相关技术包括荧光原位杂交(FISH)、RT－PCR、二代测序（NGS）等。
FISH
FISH是首个广泛用于筛查NSCLC患者ROS1融合的临床检测方法。
优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本等，且样本量要求低，是基因易位检测的”金标准”。
不足：性价比差，罕见变异类型存在假阴性。检测周期较长，一般3～5个工作日。
RT－PCR
优势：操作简单，灵敏度高。
不足：费用较高，无法检测未知的融合型、对RNA质量要求高。
NGS
优势：可一次检测多个癌基因，准确性高。
不足：费用昂贵。

治疗
【提示】ROS1融合型肺癌的治疗，总体上与其他类型肺癌大致相同，所不同的是针对ROS1靶点的治疗，本部分仅对此进行介绍。更多治疗内容，请参考阅读肺癌。
原则目的
治疗原则
ROS1融合型肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（MDT）与个体化治疗相结合的原则。
即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取MDT的模式，有计划、合理地应用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段。
治疗目的
最大程度地控制肿瘤进展、延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。

相关药物
至2022年7月底，国内指南推荐的ROS1抑制剂只有克唑替尼，国外批准的药物有恩曲替尼（Entrectinib）等。
克唑替尼
适用情形
对于初诊为ROS1阳性晚期NSCLC患者，应一线使用克唑替尼治疗。
确诊ROS1前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊ROS1阳性后可中断化疗或在化疗完成后接受克唑替尼治疗。
对于ROS1阳性患者，克唑替尼治疗出现疾病进展的后续治疗，目前缺乏相应的循证医学证据，可以根据具体治疗情况，采取后续化疗方案进行治疗。
不良反应
临床研究中，最常见的药物不良反应包括视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变等。
其他还包括贫血、血肌酐升高、血碱性磷酸酶升高、食管炎、血睾酮下降、肾囊肿等。
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，大部分情况下经剂量调整后可恢复。
其他严重但相对少见的不良反应还包括胃肠道穿孔、QT间期延长等，需要提高警惕，并加强监测。
治疗效果
有国外研究，克唑替尼在ROS1阳性NSCLC总体缓解率达到72%，中位缓解持续时间为17.6个月，中位无进展生存时间为19.2个月，且ROS1融合基因的种类不影响疗效。
国内研究^[12]，克唑替尼在ROS1阳性NSCLC总体缓解率达到71.7%，中位无进展生存为15.9个月。
恩曲替尼
适用情形
国外批准恩曲替尼用于肿瘤呈ROS1阳性的转移性NSCLC成人患者。
不良反应
恩曲替尼最严重的不良反应是充血性心力衰竭、中枢神经系统影响、骨骼骨折、肝毒性、高尿酸血症、QT间期延长和视力障碍。
治疗效果
有研究证实，ROS1融合阳性NSCLC患者，在使用恩曲替尼治疗后，取得一定的治疗效果。
经恩曲替尼治疗后的ORR（客观缓解率）为67%，中位PFS（无进展生存期）为15.7个月，12个月总生存率为81%，缓解表现较为持久，中位缓解持续时间为15.7个月。

临床试验
迄今为止，所有可用的ROS1相关药物都是多激酶抑制剂，除了已经被国内外批注的药物，目前还在临床试验中的药物主要有赛瑞替尼、劳拉替尼、洛普替尼及他雷替尼等。
赛瑞替尼
赛瑞替尼（Ceritinib）属于第二代ALK抑制剂，其对ALK的抑制活性为克唑替尼的20倍，主要是用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者。
虽然美国FDA并未批准赛瑞替尼用于ROS1阳性晚期NSCLC患者的治疗，但是美国国家综合癌症网络指南（NCCN）指出，赛瑞替尼可作为治疗性用药之一。
治疗效果
一项来自韩国的临床研究显示，ROS1阳性的晚期NSCLC患者在用赛瑞替尼治疗后，在未经克唑替尼治疗的患者中，赛瑞替尼治疗患者的ORR为67%，中位PFS为19.3个月。
不良反应
在这一研究中，赛瑞替尼的治疗相关不良反应主要是1～2级，其中最常见是腹泻、恶心和厌食，这些不良反应的发生率均高于克唑替尼。
劳拉替尼
劳拉替尼是一种新型、可逆、强效ATP竞争性小分子ALK和ROS1抑制剂。
作为克唑替尼的后代产品，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，并且具有良好的中枢神经系统穿透力。
治疗效果
一项针对劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC的临床研究结果显示：
在未接受过克唑替尼治疗的患者中，ORR为61.5%，中位PFS为21个月。
在经克唑替尼治疗的患者中，劳拉替尼ORR为26.5%，中位PFS为8.5个月。
不良反应
劳拉替尼最常见的治疗相关不良反应为高胆固醇血症和高甘油三酯血症，均可通过对症治疗缓解。
洛普替尼
洛普替尼（Repotrectinib）是一种口服多靶点靶向药，其靶点包括ROS1、NTRK和ALK。
客观缓解率
有国际临床研究数据显示，不论是否接受过靶向治疗，晚期ROS1阳性NSCLC患者在接受洛普替尼治疗后，都可获得较好的ORR（客观缓解率）。
在先前未接受过任何靶向治疗的患者中，洛普替尼ORR达到82%。
在先前接受过靶向治疗的患者中，使用洛普替尼治疗的ORR为39%，高于劳拉替尼。
脑转移控制
在NSCLC脑转移的控制方面，洛普替尼也显示出较好的治疗效果。
先前未接受过靶向治疗的NSCLC脑转移患者，脑转移病灶缩小至少30%，脑转移病灶平均缓解持续时间达13个月以上。
先前接受过靶向治疗的NSCLC脑转移患者中，脑转移病灶平均缓解持续时间达10个月以上。
不良反应
洛普替尼的治疗相关不良反应也是可以耐受的，大多数不良反应为1～2级，常见如失语障碍、头晕、感觉不良和恶心等。
他雷替尼
他雷替尼(Taletrectinib)是一种口服、有效的选择性ROS1和泛NTRK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有强效的中枢神经系统渗透性、选择性，而且具有针对ROS1-G2032R突变的潜在应用价值。
治疗效果
一项国外的关于他雷替尼治疗局部晚期和晚期NSCLC的研究，得到以下结果：
ROS1-TKI初治患者的中位无进展生存期（mPFS）为29.1个月。
既往接受过ROS1-TKI的患者的mPFS为7.6个月。
脑转移患者的mPFS为22.1个月。
【提示】无进展生存期可以简单理解为肿瘤被控制住的时间。是指从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。
不良反应
最常见的治疗出现的不良反应依次是丙氨酸转氨酶(ALT)升高、天冬氨酸转氨酶(AST)升高、恶心、腹泻、呕吐和肌酐升高。

治疗方案
需要根据患者的临床分期选择合适的治疗方案。
一般来说，Ⅰ～Ⅲ期的患者，即便是ROS1基因阳性，也不推荐立即用相关靶向药物。IV期患者的治疗方案如下，具体请严格遵医嘱。
Ⅳ期ROS1融合NSCLC一线治疗
Ⅰ级推荐：克唑替尼。
Ⅱ级推荐：含铂双药±贝伐珠单抗（肺鳞癌除外）。
Ⅲ级推荐：恩曲替尼（Entrectinib）。
Ⅳ期ROS1融合NSCLC二线治疗
一线应用ROS1抑制剂进展后，根据进展部位和病灶数量划分为寡进展/CNS进展型和广泛进展型，并分别予以不同治疗。
寡进展或CNS进展
克唑替尼+局部治疗（如放疗或手术治疗）。
广泛进展
含铂双药±贝伐珠单抗（肺鳞癌除外）。
参加ROS1抑制剂的相关临床试验。
Ⅳ期ROS1融合NSCLC三线治疗
单药化疗。
单药化疗+贝伐珠单抗（肺鳞癌除外）。
参加ROS1抑制剂的相关临床试验。

预后
ROS1融合型肺癌的预后整体上与其他类型肺癌大致相同，与肿瘤分期、分型、生化指标及患者身体健康状况等多种因素相关。
生存期
ROS1融合型肺癌的生存情况
整体而言，经过治疗的ROS1融合型肺癌患者总生存期改善明显，而且随着相关药物的问世，患者可能获得更长的生存期。
2013年9月至2015年1月，一项针对目前最大样本量的研究（入组127例ROS1阳性的东亚人群）显示^[12]：
中位随访时间56.1个月。
中位总生存期（mOS）达44.2个月，其中一线治疗者为51.5个月。
1年和4年的生存率分别为66.4%和46.7%。
mPFS（中位无进展生存期）为15.9个月，ORR（客观缓解率）达71.7%，DOR（持续缓解时间）为19.7个月。
肺癌的整体生存情况
肺癌患者的生存期，一般可以用5年生存率来评价，并且在很大程度上取决于疾病发现时肿瘤的临床分期和病理类型。
有研究综合分析2000年至2012年几项较大规模的统计结果显示，我国非小细胞肺癌和小细胞肺癌的各期5年生存率如下。
非小细胞肺癌

小细胞肺癌

特别提醒
肺癌患者的总生存时间，可以用5年生存率（肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例）来大致预估，5年后再次复发概率很低。
5年生存率、中位生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，肺癌患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。

预后因素
预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。
这些因素主要包括肿瘤的恶性程度、肿瘤的分期、淋巴结转移情况、治疗情况和个人体质等。
肿瘤恶性程度低的患者，预后较肿瘤恶性程度高的好。
肿瘤分期中，属于临床早期的患者较临床中晚期的预后好。
淋巴结无转移的患者，预后比有淋巴结转移的患者好。
及早进行正规治疗的患者，较晚治疗的患者预后好；治疗效果好的患者，较治疗效果差的患者预后好。
个人身体情况好的患者，较身体差的患者预后好。

日常
ROS1融合型肺癌的日常注意事项与其他类型肺癌没有区别。
肺癌经过手术、放疗或化疗等治疗，并不意味着可以放松警惕，积极严格的日常管理，能够帮助患者更好地战胜癌症。
日常管理
心态与情绪调整
良好的情绪和心态是药物所不能替代的。
确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。在医生和亲朋好友的鼓励和帮助下，患者需要尽快摆脱恐惧，正视疾病，积极遵医嘱治疗，对预后抱有乐观向上的态度。
家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。
建议患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对手术及其他治疗。
在治疗间期和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。
健康的生活方式
对于肺癌患者，健康的生活方式可以减少复发和降低死亡的风险。
患者应该多休息，确保足够的睡眠。
保持健康的饮食习惯，饮食中富含蔬菜、水果和全谷物，减少过量糖类、油脂食品以及红肉和加工肉摄入，并尽可能减少酒精摄入。
保持健康的体重，适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。
采取防晒措施，尽可能考虑使用物理屏障防晒，如戴帽子、穿带袖子的衬衫、避免正午期间直接晒太阳。
慎用保健品，从食物来源中获取营养而不能依赖于营养保健品。不推荐常规摄入营养保健品用于控制癌症。
预防感染，保持良好的口腔卫生，如有口腔疾病应及时治疗。注意环境空气新鲜，避免出入公共场所或与上呼吸道感染者接近。
避免危险因素
肺癌患者应避免接触与肺癌发生有关的危险因素。
严格戒烟，并远离二手烟。
避免居住或工作于布满灰尘、烟雾及化学刺激物品的环境。
雾霾天气建议避免或减少外出，若须外出，应戴防霾口罩。

病情监测
患者和家属要密切注意ROS1抑制剂相关不良反应，若有不适，请及时就医诊治。

随诊复查
肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主，如胸部CT、腹部CT或B超等。
复查内容
因ROS1融合型肺癌大多数属于中晚期的患者，因此具体的复查计划和项目，需要严格遵医嘱。
一般情况下，建议3个月复查一次，或遵医嘱。
复查项目可能包括胸腹CT、骨扫描及PET-CT等。
特别提醒
随诊期间若出现剧烈咳嗽、胸痛、咯血等症状，或有进行性乏力等其他不适，应及时返院复诊。

预防
ROS1融合型肺癌只是肺癌的一种分子分型，而肺癌又是最常见的肺部恶性肿瘤，因此准确来说，普通人群预防肺癌应该是预防所有肺部恶性肿瘤。
癌症的预防主要是减少癌症的患病风险。可大致分为日常预防和定期筛查。
日常预防就是要减少或避免肺癌的危险因素，增加肺癌的保护因素。
定期筛查是指一般人群做好定期体检，高危人群建议咨询专业医生，并遵医嘱进行肺癌筛查。
日常预防
坚持戒烟限酒，戒烟（包括卷烟、电子烟等），并远离被动吸烟。如若必要，减少任何形式的酒精摄入。
做好职业防护，有职业暴露危险的人群应做好防护措施，避免接触石棉、铬、镍等致癌物质。
避免室内污染，如被动吸烟、明火燃煤取暖、接触油烟等。
外出个人防护，大气严重污染时，避免外出和锻炼；如若必要，应戴防霾口罩。
及时规范治疗，有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病等呼吸系统疾病的患者，要及时规范地接受治疗。
健康生活方式，尽量做到作息规律，适量运动，控制体重及营养均衡。
定期筛查
我国建议对高危人群定期进行肺癌筛查，有益于早期发现早期肺癌，提高治愈率。
高危人群
肺癌高危人群至少符合以下条件之一：
吸烟包年数≥30包年，包括曾经吸烟≥30包年，但戒烟不足15年；
被动吸烟，与吸烟者共同生活或同室工作≥20年；
患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）；
有职业暴露史≥1年，包括暴露于石棉、氡、铍、铬、镉、硅、煤烟和煤烟灰等；
有一级亲属确诊肺癌。
注1：吸烟包年数=每天吸烟的包数（每包20支）×吸烟年数。
注2：一级亲属指父母、子女及兄弟姐妹。
筛查方法
一般推荐优选低剂量螺旋CT（LDCT）进行肺癌筛查。
LDCT对发现早期肺癌的敏感度是常规X线胸片的4～10倍，可以检出早期大部分肺癌。
筛查频率
建议筛查的间隔时间为１年。年度筛查正常的，建议每１～２年继续筛查。
对于肺部有结节性阴影的患者，建议在专业医师指导下严格遵医嘱定期复查。

病因
肺癌的病因至今不完全明确，可能与基因异常及内外环境致癌因素共同作用有关。
肺癌为什么会出现ROS1融合型的具体病因更不明确，目前发现的可能相关因素包括年龄、吸烟史、组织学因素等。
可能相关因素
发生ROS1融合型肺癌的可能相关因素主要有发病年龄、吸烟史和组织学等。
发病年龄
与晚期NSCLC患者的总体平均诊断年龄相比，ROS1融合型肺癌患者诊断时相对更年轻，中位年龄为50岁。
吸烟史
研究数据显示，从不/少量吸烟史(<10包年)的NSCLC患者中，ROS1融合型肺癌比例更高。
组织学
在NSCLC中，ROS1融合更多见于腺癌，鳞状细胞癌也存在ROS1重排，但很罕见。
在早期的肺腺癌中罕见ROS1融合，因此ROS1融合型肺癌大多数存在于中晚期肺腺癌患者中。

相关发病机制
ROS1基因有多种变异类型：包括融合、点突变、扩增，其中融合是ROS1基因主要变异类型。
基因融合，是指将两个或多个基因的编码区首尾相连，置于同一套调控序列（包括启动子、增强子、核糖体结合序列、终止子等）控制之下而构成的嵌合基因。
基因融合又被称为基因重排，可能是异常遗传事件的结果，如染色体的缺失、重复、倒位或易位。融合基因（尤其是控制细胞生长的基因发生融合）可以导致异常序列或功能蛋白质的产生，或是引发某些基因表达的失调，从而导致或促进肿瘤的发生。

肺癌致病因素
目前认为，肺癌的发生与吸烟与被动吸烟、职业接触、空气污染、放射因素、遗传因素及其他因素（如肺结核、慢性阻塞性肺疾病、结节病、特发性肺纤维化、硬皮病等）有关。

症状
ROS1融合型肺癌的症状与其他类型的肺癌没有显著区别，无法通过症状来判断是否属于ROS1融合型肺癌。
一般临床上发现ROS1融合型肺癌时多为中晚期，因此症状主要表现为肿瘤外侵或转移的症状，如胸腔积液，声音嘶哑，膈神经麻痹，吞咽困难等。
此外也会有原发肿瘤引起的症状，如咳嗽、咯血、呼吸困难等。
侵犯邻近器官、结构引起的症状
原发肿瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管，或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构，可以出现特异性的症状和体征。
包括∶胸腔积液，声音嘶哑，膈神经麻痹，吞咽困难，上腔静脉阻塞综合征，心包积液，Pancoast综合征等。

远处转移引起的症状
最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。
骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等。

肺癌的肺外表现
除了肿瘤局部区域进展引起的症状和胸外转移引起症状以外，肺癌患者还可以出现瘤旁综合征。
临床上常见的是异位内分泌、骨关节代谢异常，部分可以有神经肌肉传导障碍等。

原发肿瘤本身局部生长引起的症状
咳嗽
咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状，50%以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状。
咯血
肺癌患者大约有25%～40%会出现咯血症状，通常表现为痰中带血丝，大咯血少见。咯血是最具有提示性的肺癌症状。
呼吸困难
引起呼吸困难的机制可能包括以下诸多方面，原发肿瘤扩展引起肺泡面积减少、中央型肺癌阻塞或转移淋巴结压迫大气道、肺不张与阻塞性肺炎、肺内淋巴管播散、胸腔积液与心包积液、肺炎等。
发热
肿瘤组织坏死可以引起发热，肿瘤引起的继发性肺炎也可引起发热。
喘鸣
如果肿瘤位于大气道，特别是位于主支气管时，常可引起局限性喘鸣症状。

就医
ROS1融合型肺癌的就医与其他类型的肺癌没有显著区别。
就医科室
肿瘤内科
当确诊为ROS1融合型肺癌时，建议去肿瘤内科寻求进一步的专业建议。
胸外科
适合手术的患者，可到胸外科就医。

就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
患者就诊时，可能需要进行胸部X线或CT检查，请避免穿带金属拉链或扣子、装饰亮片等等含金属装饰的服饰。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有咳嗽、咳痰，多长时间了？
有没有痰中带血？
有没有胸闷气短，多长时间了？
是否有乏力伴不明原因的体重下降？
病史清单
是否吸烟，多长时间，每天多少支？
是否有肺癌等恶性肿瘤家族史？
是否伴有其他疾病，如肺结核等？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
病理检查：组织病理报告及分子检测报告等。
实验室检查：血常规、尿常规、便常规、血生化检查。
其他检查：磁共振（MRI）、PET-CT。

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