概述
一种主要影响肝和大脑的遗传疾病所引起的精神障碍
主要表现为情感障碍和行为异常，少数病人可有各种幻觉、妄想
遗传基因缺陷导致铜蓄积引起肝硬化、脑内豆状核变性，产生精神障碍
治疗需通过药物、手术等方式促进铜的代谢，同时对症治疗精神症状
定义
肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传疾病，患者会因体内铜的代谢障碍而出现肝脏、肾脏、骨关节、眼部以及神经系统病变。
肝豆状核变性伴发的精神障碍是肝豆状核变性引起的神经系统损害的重要类型。
患者主要表现为情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活懒散等，少数可有各种幻觉、妄想、人格改变等[1]。
发病情况
肝豆状核变性在世界范围的患病率为1/2600～1/30000[1]。
肝豆状核变性30%～90%患者伴有精神障碍，20%～25%肝豆状核变性患者以精神障碍为首发症状[2]。
肝豆状核变性发病年龄多为5～35岁，男性稍多于女性，以肝脏症状起病者平均年龄11岁，以神经症状起病者平均年龄19岁[3]。
病因
致病原因
肝豆状核变性又称Wilson病（威尔逊病），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
肝豆状核变性具体发病机制目前仍未完全明确，可能与患者ATP7B基因突变后导致体内铜排泄障碍、各器官中过量的铜蓄积有关[4]。
人体从食物中获取的铜元素是远超过生理需要量的，多余的铜元素正常主要通过肝脏合成的一种叫铜蓝蛋白的物质进行代谢并排出体外。
而本病患者可能由于ATP7B基因突变引起铜蓝蛋白合成障碍，导致多余的铜元素不能正排出体外，而沉积在全身多处，尤其是肝脏、脑的神经核（最主要就是豆状核）。
沉积的铜元素会产生一定的组织毒性，引发肝脏、脑功能的异常，典型表现为肝功能异常、肝硬化、不自主地手足舞动、做鬼脸、流涎、各种精神症状、行走不稳[5]。
高危人群
家族成员中有肝豆状核变性患者（有家族史）的人群。
症状
主要症状
精神障碍
部分患者以精神障碍为首次发病的表现。但有时也有晚于肝脏和神经症状之后。
但每个人精神障碍表现差异非常大。
在青少年患者中，精神行为异常可表现为学习能力下降、记忆力减退、注意力不能集中、人格改变、情绪波动、哭笑无常、易激惹、对性行为的渴望与冲动异常强烈等。
在年长患者中可出现偏执、妄想、类似精神分裂症、抑郁症状的表现，甚至有自杀行为。
晚期可出现淡漠、幻觉、失语、痴呆等症状。
其他症状
肝豆状核变性除有精神障碍外，还会出现神经系统症状、肝脏损害以及其他系统损害的表现。
神经症状
以锥体外系症状为主，包括肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓等。
肌张力障碍
常表现为四肢、躯干甚至全身的剧烈而不随意的扭转和姿势异常，晚期常发生肢体严重挛缩。
口面也会受累，表现为说话含糊不清、吞咽困难和流口水等。
也可能出现手指像弹钢琴样或挤牛奶的动作，挤眉弄眼，做鬼脸，上下肢的翻转扭动等舞蹈样动作、手足徐动症表现。
震颤
最常见的是双上肢幅度较大的不自主抖动。
严重者可出现“扑翼样震颤”，即当患者向两侧平伸上肢时，腕关节不自主地突然屈曲和突然伸直交替出现，看起来像小鸟的翅膀在扇动。
肢体僵硬和运动迟缓：出现肢体僵硬、行动迟缓或减少、书写困难、写字过小等。
肝脏损害
可出现不明原因的皮肤、巩膜发黄（黄疸）、食欲差、恶心、乏力、精神萎靡、腹胀、全身浮肿等表现。
其他系统损害
铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能损害，如肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。
青年女性患者可出现月经失调、不孕和反复流产等。
就医
就医科室
神经内科
当出现肢体震颤、扭转和姿势异，伴有淡漠、抑郁、欣快、幻觉、妄想、人格改变等症状时，建议到神经内科及时就诊。
儿科
婴幼儿、儿童、青少年期发病者可至儿科就诊。
精神科
以淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚、幻觉、妄想、人格改变等精神症状起病的患者可到精神科就诊。
肝胆外科
病因明确，需要手术治疗的患者可到肝胆外科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
建议及时尽早就诊，以免延误诊断和治疗。
就医前准备好相关病历资料，尤其注意收集患者的家族病史。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异？
是否有学习能力下降？
是否有攻击行为、生活懒散等？
是否有各种幻觉、妄想、人格改变等？
是否有类似偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀？
是否有全身扭转、异常姿势、说话含糊不清、吞咽困难？
是否有双上肢像小鸟在扇动翅膀一样的震颤动作？
是否有全身皮肤发黄、精神萎靡、腹胀、食欲差、恶心、乏力、全身浮肿等？
病史清单
家族中是否有类似患者出现过？
是否有其他脑部外伤或疾病史？
是否有肝炎或肝硬化病史？
是否有精神疾病病史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
影像学检查：头颅CT、头颅磁共振检查。
其他检查：血常规、血生化（肝肾功能、血脂血糖、血电解质、心肌酶等）、凝血功能、血清铜蓝蛋白、24小时尿铜测定、心电图。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
促进铜的排出和减少铜的吸收药物：D‐青霉胺、二巯丙磺酸钠、锌制剂等。
抗精神症状药物：喹硫平、奥氮平、利培酮和氯氮平等。
抗抑郁药：舍曲林、西酞普兰和氟西汀等
抗肌张力障碍药物：金刚烷胺、苯海索、复方多巴类制剂等
其他药物：如水飞蓟宾、双环醇等保肝药物。
诊断
诊断依据
病史
有本病家族史。
症状
有情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活懒散、人格改变、幻觉等表现。
还可伴随全身皮肤发黄、腹胀、食欲差、恶心、乏力等肝损伤表现；全身扭转、异常姿势、说话含糊不清、双上肢震颤等神经损伤表现。
查体
精神障碍的检查
医生会与患者进行交谈互动，观察患者有无情感障碍和行为异常，比如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异等。
医生可能会让患者完成一些精神心理的量表检查，进一步对患者的精神障碍进行量化和细化。
神经系统检查
医生会观察患者有无肢体或头面部的不自主扭动或姿势异常。
医生会让患者活动上肢，观察有无震颤，或者让患者向两侧平伸上肢，观察腕部有无像小鸟扇动翅膀一样的活动，即扑翼样震颤。
让患者做一些动作，观察有无动作迟缓，僵硬，比如写字，观察有无书写困难、写字过小。
肝脏病变的检查
医生会观察患者面部、眼部巩膜及身体皮肤颜色，了解有无黄疸。
医生可能会对患者进行腹部触诊检查，检查有无肝脾肿大、肝硬化等。
检查角膜K-F环
角膜K‐F环是位于眼睛角膜边缘的黄绿色或黄灰色素环，是肝豆状核变性最重要的特异性体征。
医生可能会在手电筒侧光照射下观察眼睛有无K-F环。
如手电筒侧光照射未见到，需采用眼科裂隙灯检查明确有无角膜K‐F环。
7岁以下患者一般无法检出角膜K‐F环。
实验室检查
包括肝肾功能，血常规、尿常规、血清铜蓝蛋白、24小时尿铜等。
目的是发现有无肝肾功能损害，明确体内铜代谢情况。
治疗过程中，部分项目可能需要定期复查，以便评估治疗效果，同时监测身体情况，调整治疗方案。
磁共振检查（MRI）
包括头颅MRI检查、肝脏MRI检查。
头颅MRI可出现对称性病变。
位于豆状核、尾状核、丘脑、中脑、桥脑、小脑齿状核。
表现为“啄木鸟”、“八字”、“双八字”和“展翅蝴蝶”形。
如受累及胼胝体，则精神、神经症状更为严重。
肝脏MRI常显示肝脏内部有脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。
注意事项：佩戴金属假牙、体内有心脏支架、起搏器等金属物体的患者检查前要咨询医生，确定能否进行检查。
腹部超声检查
可发现患者肝脏异常回声，有结节、肿大等。
部分患者脾脏有肿大。
基因检测
对于临床证据不足但又高度怀疑肝豆状核变性的人群，如发现ATP7B基因变异确诊本病。
最常见的3个高频致病变异为p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有致病变异的50%~60%。
注意事项：有本病家族者但未发病者，如有婚育计划，应对本人及其配偶进行检测。
肝穿刺检查
以前用于测量肝铜量、发现肝纤维化等病理表现。
属于有创检查，目前已被ATP7B基因检测所替代。
诊断标准
根据中国精神疾病分类与诊断标准3（CCMD-3），肝豆状核变性所致精神障碍的诊断需符合以下4条标准[6]:
符合脑变性疾病所致精神障碍的诊断标准。
有肝硬化、肌张力增加、震颤、角膜K-F环等症状体征。
有进行性智能减退、情感障碍、幻觉、妄想，或人格改变等精神症状。
实验室检查有铜代谢障碍的证据。
鉴别诊断
肝性脑病
相似点：均可出现精神倦怠、淡漠、人格改变、幻觉、肢体震颤、皮肤黄染等精神、神经、肝脏损伤表现。
不同点
肝性脑病一般无全身扭转、姿势异常、动作缓慢等肌张力障碍表现，无K-F环、肾脏损害、骨关节病等其他部位病变表现。
铜代谢指标化验正常，基因检测无ATP7B突变。
帕金森病或帕金森综合征
相似点：均可表现为肌张力障碍、运动迟缓、认知减退等。
不同点
帕金森病或帕金森综合征肢体震颤为静止性震颤，认知障碍发生在疾病晚期，无角膜K-F环。
化验检查无铜代谢异常，也无ATP7B基因突变。
亨廷顿病
相似点：均有家族史，可出现精神抑郁、焦虑、激惹、强迫等精神障碍，认知下降以及肌张力异常。
不同点
亨廷顿病的肌张力障碍为特征性的“舞蹈样”动作，可出现大小便失禁等自主神经功能障碍。
检查无肝功能或铜代谢异常，无ATP7B基因突变。
治疗
治疗目的：纠正铜代谢异常，减轻器官损伤，改善症状，提高患者生活质量和预期寿命。
治疗原则：早期治疗，终身治疗，终身监测。药物治疗为主，配合手术、康复等方法。
饮食治疗
一旦怀疑患有肝豆状核变性，应立即开始低铜饮食。
避免进食下列含铜量高的食物：
各种动物内脏和血；贝壳类（蛤蜊、蛏子、淡菜、河蚌、牡蛎）；软体动物（乌贼、鱿鱼）；螺类；虾蟹类；腊肉、鸭肉、鹅肉。
坚果类（花生、核桃、莲子、板栗、芝麻）；各种豆类及其制品。
香菇及其他菇菌类；燕麦、荞麦、小米；紫菜、蒜、芋头、山药、百合、猕猴桃。
巧克力、可可、咖啡、茶叶等食物或饮料；龙骨、蜈蚣、全蝎等中药。
尽量少食下列含铜量较高的食物：
牛羊肉；马铃薯、糙米、黑米。
海带、竹笋、芦荟、菠菜、茄子。
香蕉、柠檬、荔枝、桂圆等。
适宜进食的含铜量较低的食物：
橄榄油、鱼类、鸡肉、瘦猪肉、精白米面。
颜色浅的蔬菜、苹果、桃子、梨、银耳、葱等。
建议食用的高氨基酸或高蛋白饮食，如牛奶、蛋白粉等。
药物治疗
肝豆状核变性伴发的精神障碍属于器质性精神病，改善铜代谢异常的治疗是基本手段，在此基础上根据精神、神经症状以及其他病变进行对症治疗。
阻止铜吸收
治疗目的：通过抑制肠道对铜的吸收，减少体内的铜含量[8]。
常用药物：硫酸锌，葡萄糖酸锌、四巯钼酸胺等。
注意事项
为避免食物影响锌的吸收，最好在餐后1小时服药。
尽量少食富含粗纤维及植物酸的食物，因其可干扰锌的吸收。
锌制剂与排铜药的服药时间需间隔2小时。
促进铜的排出
治疗目的：结合体内的铜，形成无毒的复合物从尿中排出。
常用药物：D‐青霉胺、三乙基四胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠等。
注意事项
D‐青霉胺使用前需进行青霉素皮试，皮试阴性才可以使用。
所有排铜药物应从小剂量开始使用，逐渐加量，一旦神经症状加重，需及时汇报医生，必要时立即停用。
此外要注意恶心、呕吐、皮疹等反应，定期复查血常规、肝肾功能。
女性患者怀孕期间可继续服用锌制剂，但不能使用D‐青霉胺治疗。
不推荐服用D-青霉胺的妇女哺乳。
对症治疗
精神症状
兴奋躁狂症状为主：可选用喹硫平、奥氮平、利培酮和氯氮平等药物。
淡漠、抑郁症状为主：可用抗抑郁药物，如舍曲林、西酞普兰和氟西汀等[9]。
注意事项：肢体震颤、锥体外系症状严重者建议使用喹硫平、氯氮平，慎用利培酮和奥氮平。
神经系统症状
肌张力障碍和肢体僵硬：可使用金刚烷胺、苯海索、美多芭、卡比多巴（复方多巴类制剂）、吡贝地尔、巴氯芬、盐酸乙哌立松等药物。局部肌张力障碍严重者还可以局部注射A型肉毒毒素。
舞蹈样动作和手足徐动症：可选用氯硝西泮、小剂量氟哌啶醇。
肢体震颤：可用苯海索、美多芭、卡比多巴（复方多巴类制剂）、氯硝西泮等。
其它病变的治疗
肝脏损伤：可采用水飞蓟宾、双环醇等药物护肝；采用血液透析、血浆置换等方式清除体内沉积的铜；严重者应及时进行肝移植手术。
白细胞和血小板减少：可使用利可君、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人促血小板生成素等药物升白细胞和血小板。必要停用D-青霉胺，行脾切除术。
其他治疗
针对患者所出现的情绪、语言、肢体活动等功能障碍应进行多学科综合治疗。
鼓励和帮助患者主动参加各种活动和轻至中度的体力劳动，学龄期儿童和青少年应正常上学[10]。
在药物治疗的基础上，配合心理疏导可以适当缓解患者内心的压力。
电休克治疗可以暂时迅速严重的抑郁、自杀倾向，主要适用于各种药物等治疗均无效的情况，一般不作为首选治疗。
预后
治愈情况
肝豆状核变性如未经治疗可致残或致命，病死率在5.0%～6.1%左右[1]。
如能积极、长期规范治疗，尤其是在疾病早期、神经症状出现之前进行干预，大部分患者各方面症状都可获得改善，回归正常的工作和生活，不影响正常寿命。
危害性
本病病程较长，未及时治疗的患者可因精神、神经症状导致无法正常生活、学习、工作，给家庭、社会带来巨大负担。
少数患者可因疾病或精神障碍导致自杀。
日常
日常管理
饮食管理
一旦怀疑患有肝豆状核变性，应立即开始低铜饮食，具体方法见上文“饮食治疗”部分。
不要用铜制的食具及用具。
对于有吞咽困难，严重影响进食的患者，应留置胃管鼻饲饮食。
有条件的家庭可使用除铜效果好的净水器。
生活管理
规律服药，切勿自行调整用药或停药。
为患者提供安静、安全的居住环境，配备扶手、护栏及防跌倒设备。
病情稳定的患者可根据医生建议适当运动，锻炼时需要有家人陪伴，保证锻炼环境安全，防止跌倒、脑外伤等意外发生。
心理支持
家属要配合医生引导患者正确认识疾病，接纳疾病，树立对疾病治疗的信心。
鼓励患者参与一些社会、家庭活动、做一些力所能及的事情，以增强自信心。
发现患者情绪不稳定、抑郁严重时，家属要及时向医务人员寻求帮助，进行药物干预和心理咨询，防止患者自杀行为。
病情监测及随诊
开始药物治疗后应定期检查血尿常规、肝肾功能、凝血功能、24小时尿铜，前3个月每月复查1次，病情稳定后每6个月复查1次[1]。
肝脾B超可用来评估病情进展和监测药物的治疗效果，建议3～6个月检查1次，如多次检查正常，可1年复查1次[1]。
头颅MRI可用来监测治疗效果，复查频率需根据医生建议。
对所有患者必须同时密切观察各种药物的不良反应。
预防
肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病，但患者经过治疗后症状稳定后可正常结婚和生育。
在患者生育前，应对其配偶进行ATP7B基因筛查。
如配偶为携带者，或曾生育过肝豆状核变性患者的夫妇，再次生育时需进行产前基因诊断检测。
产前诊断是指医生在妇女怀孕期间通过绒毛穿刺（10～12周）或羊水穿刺（18～22+6孕周周）获取子宫内绒毛或羊水细胞，明确胎儿是否患病。
参考文献
[1]
中华医学会神经病学分会神经遗传学组.中国肝豆状核变性诊治指南2021[J].中华神经科杂志,2021,54(4):310-319.
[2]
Litwin T, Dusek P, et al. Psychiatric manifestations in Wilson’s disease: possibilities and difficulties for treatment[J]. Ther Adv Psychopharmacol. 2018 Jul;8(7):199-211.
[3]
贾建平，陈生弟.神经病学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2018:337-341.
[4]
Socha P,Czlonkowska A,et al.Wilson’s disease-management and long term outcomes[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol.2022 Feb-Mar;56-57:101768.
[5]
Shribman S,Poujois A,et al.Wilson’s disease:update on pathogenesis,biomarkers and treatments[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry.2021,92(10):1053-1061.
[6]
王苏悦,蔡永亮.以精神障碍为首发症状的肝豆状核变性病人临床特点分析[J].中西医结合心脑血管病杂志,2019,17(19):3052-3055.
[7]
Mulligan C,Bronstein JM.Wilson Disease:An Overview and Approach to Management[J].Neurol Clin.2020,38(2):417-432.
[8]
Aggarwal A,Bhatt M.Advances in Treatment of Wilson Disease[J].Tremor Other Hyperkinet Mov(N Y).2018,28(8):525.
[9]
崔园园,杨以良,等.以精神障碍为首发症状的肝豆状核变性1例报告[J].临床肝胆病杂志,2016,32(11):2173-2174.
[10]
Shribman S,Marjot T,et al.Investigation and management of Wilson’s disease:a practical guide from the British Association for the Study of the Liver[J].Lancet Gastroenterol Hepatol.2022,7(6):560-575.
文章评论