概述
一种以克隆性血小板过度生成为特征的骨髓增殖性疾病
主要表现有出血、血栓形成、脾大
病因尚不明确，可能是基因突变引起
一般以药物治疗为主
定义
原发性血小板增多症（ET）是一种骨髓克隆性干细胞增殖性疾病，骨髓巨核细胞过度增生是该病的主要特征。
骨髓巨核细胞过度增生，外周血中的血小板数量明显增多，但功能异常，因此会出现自发出血倾向及或有血栓形成。
发病情况
ET年发病率约为1～2.5/10万人，以女性稍多。
ET多见于中老年人（以50～60岁为主），儿童较为少见。
病因
致病原因
目前暂不清楚ET的致病原因，发病机制可能与促血小板生成素（TPO）和促血小板生成素受体MPL的改变、基因的异常激活有关。
JAK2 V617F突变存在于50%的ET患者。
血小板生成素受体基因（MPL）突变见于4%的ET患者。
还可出现编码钙网蛋白基因（CALR）的突变。
易患因素
ET有家族性发病的倾向，有家族史者易患。
症状
ET病程缓慢，多数长期无症状。部分患者会出现不明原因的出血、血栓形成，极少数患者会出现脾肿大症状。
主要症状
出血
是ET最主要的症状，为自发性，反复发作。
多数表现为消化道出血，也可出现鼻出血、呼吸道出血、牙龈出血、尿血、皮肤和黏膜瘀斑等。
血栓形成
下肢栓塞后，可出现肢体麻木、疼痛，甚至坏疽，或红斑性肢痛、间歇性跛行。
肠系膜血管血栓表现为呕吐、腹痛。
脑血管栓塞可出现卒中、短暂性脑缺血发作，表现为头晕、头痛、偏身感觉障碍等。
脾大
部分被发现有轻度到中度的脾大，巨脾较为少见。
其他症状
部分出现血管舒缩症状，如头痛、头昏、视物模糊、不典型的胸痛、肢端麻木、手或脚烧灼痛、网状青斑等。
部分有疲乏、乏力症状。
并发症
骨髓纤维化
部分ET患者可进展至骨髓纤维化，
在诊断后第一个10年的发生率是3%～10%，在第二个10年上升到6%～30%。
白血病
少数ET患者可以进展至急性髓细胞白血病。
研究显示在诊断后的第一个10年的发生率为1%～2.5%，第二个10年是5%～8%，以后逐渐提高。
就医
就医科室
血液科
出现不明原因的消化道出血、鼻出血、牙龈出血、血尿等出血症状，或是出现肢体麻木、发绀、头痛、头晕、腹痛等血栓形成症状，建议就诊血液科。
若体检发现血小板持续升高，建议就诊血液科。
急诊科
如果突然出现呼吸困难、咯血、胸痛、偏身感觉障碍，建议立即去急诊科就诊或拨打120急救电话。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
皮肤瘀斑变化较快，可以通过手机拍照保存，以便医生查看瘀斑大小，对比瘀斑面积是否增大。
吃草莓、甜菜、红心火龙果及食物色素等可能会造成假性便血或尿血，影响医生判断，就医前应避免吃这类食物。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
以前是否发生过不明原因出血？
出血量有多少？
是否出现腹痛、头痛等症状？
有无肢端感觉异常和手足发绀的症状？
病史清单
家族中是否有成员患有原发性血小板增多症？
有无血管栓塞史（卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、外周动脉血栓等）？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、骨髓细胞检查、出凝血功能、基因检测。
影像学检查：胸片、头颅CT等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
抗血小板药物：阿司匹林、双嘧达莫等。
降细胞药物：羟基脲、干扰素等。
诊断
诊断依据
病史
有ET家族史。
临床表现
症状
出现便血、尿血、鼻出血、呼吸道出血、牙龈出血等出血症状。
有手发麻、发绀、脚趾坏死等下肢栓塞症状，或出现头痛、头晕、偏身感觉障碍等脑血栓形成的症状。
血管舒缩症状，如头痛、头昏、视物模糊、不典型的胸痛、肢端麻木、手或足烧灼痛、网状青斑等。
体征
腹部检查：触诊时扪及脾脏肿大。
实验室检查
血常规检查
可评估外周血中各类血细胞的数量，明确血小板是否增加。
血小板计数通常＞450×10⁹/L。血涂片发现血小板成堆、有巨大血小板。红细胞、白细胞计数一般正常。
无须空腹。一般常用静脉血检测；建议除血常规以外，还要同时行外周血涂片镜检。
固定时间：血小板随时间和生理状态的不同而变化。需要固定时间，尽量排除影响因素，进行多次检测综合判断。
骨髓检查
了解骨髓造血情况，辅助诊断疾病。
骨髓增生活跃或明显活跃，巨核细胞数目增多、体积增大、分叶核多。
细胞遗传学检查
明确染色体是否有异常。
染色体检查部分患者有21号染色体长臂缺失（21q－），也可能有21号染色体长臂大小不一的变异。
基因检测
辅助诊断疾病。
部分可检测出JAK2、CALR或MPL基因突变等。
血小板及凝血功能检查
评估血小板功能及凝血功能。
凝血酶原时间正常或延长，部分凝血活酶时间延长。
血小板黏附功能及肾上腺素和ADP诱导的聚集功能均降低，但对胶原聚集反应一般正常。
生化检查
评估机体肝肾等器官的大致情况。
血尿酸、乳酸脱氢酶、血清酸性磷酸酶均增高。
抽血检查前需空腹。
影像学检查
腹部超声检查
目的是了解肝脾肿大情况。
部分可出现轻到重度脾大，肝及淋巴结肿大较少见。
超声检查前需空腹。
诊断依据
采用WHO（2016）诊断标准：符合4条主要标准或前3条主要标准和次要标准即可诊断ET。
主要标准
血小板计数（PLT）≥450×10⁹/L。
骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（1级）增多。
不能满足BCR-ABL+慢性髓性白血病、真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准。
有JAK2、CALR或MPL基因突变。
次要标准
有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。
鉴别诊断
部分ET无临床表现或临床表现不典型，常易与反应性血小板增多症、其他伴血小板增多的血液系统疾病混淆，应予以鉴别。
反应性血小板增多症
相似点：血小板增多。
不同点
反应性血小板增多症多见于感染、炎症、缺铁性贫血等。感染、炎症C反应蛋白会升高，ET不会升高。缺铁性贫血血清铁等指标会异常。
ET没有明确诱因，一般指标正常。
其他伴血小板增多的血液系统疾病
常见疾病有：真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征中的5q-综合征、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多等血液系统疾病。
相似点：血小板增多。
不同点：血象、骨髓象及其他实验室检查各有特点。
真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现，其血液红细胞和白细胞水平较高，骨髓增生更明显。
慢性粒细胞白血病以粒细胞系增生为主，血中白细胞显著增多，出现幼稚粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显降低，染色体检查可见到Ph染色体。
骨髓纤维化外周血中有幼红、幼粒细胞，红细胞大小不等及见到泪滴样红细胞增多，骨髓大多干抽，骨髓活检有纤维化的表现。
原发性铁粒幼细胞贫血及骨髓增生异常综合征（5q-综合征）也有相应的细胞学特点。
治疗
治疗目的：降低血小板到正常水平或接近正常水平，防止血栓和出血的发生。
治疗原则
治疗因根据发生血栓并发症的危险分度分级而制定。
年龄＜60岁，无心血管疾病史的低危无症状病人无需治疗；而年龄＞60岁，和（或）有心血管疾病史的高危病人则需积极治疗。
一般治疗
有心血管危险因素者，需要戒烟，控制体重、血压、血糖及血脂等。
药物治疗
抗血小板药物
常用药物：阿司匹林、氯吡格雷等。
用于防治血栓并发症。
血小板＞1000×10⁹/L服用阿司匹林可增加出血风险，应慎用。血小板＞1500×10⁹/L不推荐服用阿司匹林。对阿司匹林不耐受的患者可换用氯吡格雷。
降细胞治疗药物
一线药物：羟基脲、干扰素；二线药物：阿拉格雷、白消安、双溴丙哌嗪、³²P。
使用羟基脲需要定期检查血常规及肝功能，依据血小板数目调整剂量，目标血小板数目为（100～400）×10⁹/L。
对羟基脲耐药或不耐受者可换用干扰素或阿拉格雷等二线药物。
干扰素为年龄<40岁患者及孕妇的首选治疗药物。使用前需要检查甲状腺功能，使用期间定期检查血常规。
干扰素不良反应包括可出现甲状腺功能减低、抑郁等精神症状，因此甲状腺功能异常、有精神病史者慎用。
白消安、双溴丙哌嗪和³²P这些药物的最严重不良反应是远期发生治疗相关性白血病或骨髓增生异常综合征及肿瘤。仅作为老年患者的二线药物选择。
系统性抗凝治疗
常用药物：低分子肝素、华法林、利伐沙班、达比加群酯等。
适用于有静脉血栓病史者，防止血栓形成，预防复发。
低分子肝素需要皮下注射，华法林需要定期检查PT及INR。
利伐沙班、达比加群酯具有抗凝效果稳定、药效不受食物影响、药物之间相互作用小、半衰期较短、用药剂量固定、服药期间无需定期监测凝血功能等特点，可以作为华法林的替代药物治疗。
预后
治愈情况
大多数患者预后良好，患者的自然寿命与正常人相当。
5%～10％患者可并发血栓形成等，出现偏瘫、言语功能障碍等后遗症，影响生活质量，极少数患者可因急性肺栓塞危及生命。
1％患者可并发出血，危及生命。
少数患者可转为其他类型骨髓增殖性疾病，如白血病、骨髓纤维化等，病情进展后预后不良。
预后因素
年龄＞60岁、白细胞计数≥11×10⁹/L以及既往血栓病史是ET患者发生血栓事件的高危因素。
血小板数＞1500×10⁹/L是ET患者出血的高危因素。
日常
日常管理
饮食管理
均衡营养，以高维生素、高蛋白质、高纤维素的饮食为主，可以吃鸡蛋、精瘦肉、鱼肉、苹果、梨子、青菜、白菜等。
适当控制总热量，以低热量、低盐、易消化的食物为主。
不要吃辛辣刺激、油腻、不干净的食物。
生活管理
要注意避免跌打损伤，注意保暖防寒。
平时应使用软毛牙刷，以避免口腔黏膜损伤，继发出血。
戒烟。
在没有出血和血栓形成时，可以适当运动，以增强免疫力，提高机体抗病能力。
在发现出血和血栓形成时，应尽量避免运动，以避免出血加重或血栓脱落。
心理支持
了解ET相关知识，以增强战胜疾病的信心。
情绪不佳时，应及时向亲友倾诉，或寻求医生帮助，避免因情绪因素导致疾病加重。
病情监测
如果有便血、尿血、牙龈出血等症状，应观察和记录出血量，监测血压。
如果有皮肤瘀斑，应注意观察其面积是否加大，是否出现新的皮肤瘀斑。
随诊复查
患者应在治疗期间、治疗后遵医嘱定期复查血常规及其他检查，以便及时调整治疗方案。
羟基脲治疗的前2个月每周1次，以后每月1次，血象稳定后每3个月1次。
干扰素治疗的第1个月每周1次，第2个月每2周1次，以后每月1次，血象稳定后每3个月1次。
预防
目前没有特异而有效的预防方法。但有ET家族史的人群应定期体检，包括血常规的检查。
参考文献
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